Studie účinnosti a adherence k subkutánním vs. Intravenózní vedolizumab u pacientů se zánětlivým onemocněním střev pomocí nové intervence pro monitorování na dálku (MONITOR)

Navrhovaná studie je multicentrická, otevřená, klinická studie, která bude probíhat po dobu 22 týdnů. Účastníci ověří dodržování léků pomocí webového systému Tappt. Kromě toho účastníci dokončí dvoupoložkové hodnocení symptomů na začátku, týdně po dobu 6 týdnů, poté měsíčně až do týdne 22.

Všichni účastníci jsou povinni vyplnit elektronické formuláře pro zadávání dat na začátku, 2, 6, 14 a 22 týdnů. Adherence, aktivita onemocnění, kvalita života, PRO a vlastní účinnost IBD budou měřeny v každém časovém bodě během 22týdenní studie. Využití zdravotní péče se bude měřit ve 22. týdnu. Demografické a klinické informace budou shromážděny při základní návštěvě. Otázky týkající se sociálních determinant zdraví budou posouzeny na začátku.

Účastníci budou pro tuto studii vybráni ze sedmi klinických center: Capital Digestive Care, MMC (hlavní pracoviště), New York University, Tulane University, University of North Carolina (centrum správy dat), University of Cincinnati a Vanderbilt University. Za zmínku stojí, že New York University má přístup k znevýhodněným populacím v NYC Health + Hospitals / Bellevue a komunitnímu místu na Long Islandu.

Pacienti se stomií budou vyloučeni, protože v tomto nastavení není možný výpočet frekvence pohybu střev. Z podobných důvodů vyšetřovatelé vyloučí pacienty, kteří podstoupili totální nebo subtotální kolektomii a/nebo kteří mají syndrom krátkého střeva. U těchto pacientů jsou klinické příznaky méně spolehlivé pro rozlišení klidového a aktivního onemocnění. Pro vstup do studie nebude vyžadováno aktivní onemocnění.

Všechny souběžné léky účastníka budou během studie pokračovat. Během studie bude povoleno přidávání nových léků proti IBD. Pokud nový lék nahradí vedolizumab, náhradní lék bude sledován podobně.

Vyšetřovatelé se pokusí minimalizovat zkreslení měření sběrem dat o výsledcích prostřednictvím elektronického sběru dat přímo od účastníků.

Způsobilí pacienti vyplní informovaný souhlas a základní průzkum shromažďující demografické a klinické informace. Výzkumný tým vloží informace o účastníkovi do webového systému Tappt. Výzkumný tým poté přiřadí k režimu účastníka vedolizumab chytré štítky, které budou účastníci používat k zaznamenání jejich užívání vedolizumabu. Účastníkům budou zaslány inteligentní štítky, které se připevní na IV „kartu“ pro první tři infuze a pro následné infuze každých 8 týdnů nebo každé 2 týdny subkutánní pero. Účastník obdrží dostatečné množství štítků pro dávkování po dobu 154 dnů (22 týdnů) plus další štítky pro započítání ztracených nebo poškozených štítků a zvýšení dávky. Změny v dávce vedolizumabu budou sledovány jednou za dva týdny koordinátory studie. Jakákoli změna v dávkování bude aktualizována na webovém systému Tappt; další štítky nebudou vyžadovány, protože účastníci dostanou dostatek štítků, aby zohlednili eskalaci dávky během období studie. Účastníci obdrží písemné materiály a virtuální školení o tom, jak připojit a používat proprietární štítky, nastavit svůj profil, používat webovou aplikaci pro pacienty a vyhledat technickou podporu.

V době podání dávky vedolizumabu účastníci naskenují chytrý štítek poklepáním mobilním zařízením, aby si ověřili, že léky užívají. Po naskenování účastníci okamžitě obdrží na své zařízení oznámení, že štítek byl úspěšně naskenován a že jejich dodržování léků bylo aktualizováno v jejich profilu. Každý den, kdy má být vedolizumab splatný, obdrží účastníci upomínku prostřednictvím SMS zprávy. Pokud se účastníkům nepodaří naskenovat štítek v danou dobu (jak očekává jejich specifický léčebný režim), účastníci obdrží upomínku na konci dne prostřednictvím textové zprávy. Účastníci budou mít také "dobu odkladu" k zaznamenání dávek do 3 dnů od plánovaného režimu subkutánního podávání a 7 dnů v rámci jejich IV režimu a budou stále považováni za dodržující jejich rozvrh. Pokud účastník nezaznamenal dávku po uplynutí doby odkladu, obdrží textovou zprávu s výzvou k odpovědi na průzkum o důvodu vynechání dávky. Účastníci také dokončí hodnocení výsledku hlášeného pacientem (PRO) 2 na začátku, týdně po dobu 6 týdnů a poté měsíčně po celých 22 týdnů studie spuštěné platformou Tappt prostřednictvím odkazu HTML zaslaného účastníkům prostřednictvím SMS zprávy. Výzkumný tým bude také moci zaslat účastníkům průzkum PRO2 kdykoli, podle jejich uvážení, pokud účastníci pociťují vzplanutí nebo v době změny dávky vedolizumabu nebo změny pokročilé terapie. Položky pro PRO 2 se liší podle typu onemocnění. Webová aplikace nabízí účastníkům přehled o jejich vzorcích dodržování léků a nadcházejících dávkách a také možnost odpovědět na otázky týkající se PRO nebo důvodů, proč vynechali své dávky. Algoritmy systému zasílají účastníkům personalizovaná upozornění a připomenutí, aby jim pomohli zůstat zapojeni do péče.

Dvě vynechané dávky subkutánního vedolizumabu během 28 dnů a jedna vynechaná dávka IV vedolizumabu během 8 týdnů spustí výstrahu. Pokud jsou výstrahy spuštěny kvůli nedodržování, klinická sestra, lékárník nebo sociální pracovník budou kontaktovat účastníka, aby identifikoval překážky v dodržování; bude-li to možné, bude zahájena náprava. U účastníků s CD spustí výstrahu skóre bolesti břicha PRO 2 2 (střední) nebo vyšší a/nebo frekvence tekuté stolice >4. U účastníků s UC skóre rektálního krvácení 2 a/nebo skóre frekvence stolice 2 spustí výstrahu (zřejmá krev většinu času nebo samotná krev a frekvence stolice > 2 stolice vyšší než normálně). Když pracoviště obdrží upozornění o nepřilnavosti a/nebo středně těžkých až těžkých střevních příznacích, sdělí tyto výsledky příslušnému pečovatelskému týmu a také poskytovateli účastníka a hlavnímu výzkumníkovi pracoviště do jednoho pracovního dne. Pokud účastník uvedl důvod(y) pro nedodržení, měl by to být také sdělen. Jakmile tým klinické péče a poskytovatel určí postup, výstraha by měla být vyřešena odpovědí zaznamenanou na portálu pro správu Tappt ohledně konkrétní podniknuté akce.

Klinické týmy mohou kontrolovat data svých účastníků v reálném čase prostřednictvím rozhraní pro poskytovatele, které je kompatibilní s HIPAA. Aby se snížila monitorovací zátěž mezi klinickými týmy, inteligentní algoritmy také vyzývají klinický tým k automatickým e-mailovým upozorněním, když adherence účastníků nebo PRO klesnou pod předem stanovené prahové hodnoty nebo když účastník nahlásí chybu ve svém profilu. Tyto výstrahy mohou podpořit klinické týmy při včasném sledování pacientů, aby se snížilo riziko špatných výsledků.

Tappt také propojí účastníky se vzdělávacím materiálem specifickým pro léky na webových stránkách Crohn's and Colitis Foundation a vzdělávacími videi pro každou třídu léků, včetně vedolizumabu, a také s dalšími tématy, jako je wellness, výživa a alternativní medicína.

Níže uvedená výsledná měření budou hodnocena na začátku léčby, 6, 14 a 22 týdnů po zahájení léčby. Všechna výsledná měření budou zachycena elektronicky a nebudou vyžadovat návštěvu studie nebo kanceláře.

Adherence k léčbě: Primárním výsledkem navrhované studie bude rozdíl v průměrném MPR mezi intravenózním a subkutánním vedolizumabem během 22týdenní studie. Průměrná MPR se vypočte následovně: MPR = počet dní dodávky léčiva získané během období pozorování/celkový počet dní v období sledování. Pokud účastník vysadí vedolizumab, ale zahájí léčbu jinou vhodnou medikací, MPR se bude nadále vypočítávat. Jakékoli zpoždění v zahájení nové léčby bude upraveno o celkový počet dní v období pozorování (tj. pokud je lék A vysazen a lék B je zahájen o 2 týdny později, celková doba sledování bude 365–14 dní nebo 351 dní ). Koordinátoři výzkumu potvrdí údaje o užívání vedolizumabu. Samostatně hlášená adherence bude hodnocena pomocí dotazníku MARS-5. MARS-5 je spolehlivý a ověřený nástroj, který obsahuje pět otázek; odpovědi jsou seřazeny na pětibodové škále, kde 5 = nikdy, 4 = zřídka, 3 = někdy, 2 = často a 1 = vždy. Skóre pro každou položku se sečtou, aby se získalo celkové skóre, přičemž vyšší skóre znamená vyšší úrovně hlášené adherence.

Hodnocení aktivity onemocnění: Sekundární výsledky budou zahrnovat odpověď na intravenózní indukční léčbu vedolizumabem a dobu do odpovědi na ni a odpověď na intravenózní i subkutánní udržovací dávkování po dobu 22 týdnů. Abychom změřili aktivitu onemocnění u účastníků s CD, budeme hodnotit Harvey Bradshawův index (HBI) bez zahrnutí položky o přítomnosti břišní hmoty. Skóre HBI menší než 5, 5-7, 8-16 a >16 koreluje se symptomatickou remisí, mírně aktivní, středně aktivní a těžce aktivní symptomy. Pokles skóre HBI o 3 nebo 4 dobře koreluje se symptomatickou odpovědí. Kromě výpočtu klinické remise a odezvy pomocí výše uvedených měřítek vytvoří zkoušející výsledek remise/odpovědi bez steroidů na základě toho, zda účastník v době hodnocení užíval souběžně steroidy. U účastníků s UC a neurčitou kolitidou bude aktivita onemocnění hodnocena pomocí indexu aktivity jednoduché klinické kolitidy (SCCAI). Bylo prokázáno, že skóre SCCAI <3 koreluje se symptomatickou remisí, zatímco pokles o 2 body koreluje se symptomatickou odpovědí. Vyšetřovatelé vypočítají remisi bez steroidů, jak je uvedeno výše. K hodnocení aktivity onemocnění pomocí systému Tappt použijí výzkumníci 2-položkový PRO 2 pro CD a UC, v daném pořadí. U CD se skóre PRO 2 skládá z otázek týkajících se frekvence stolice v předchozím týdnu a stupně bolesti břicha. Skóre PRO-2 8, 14 a 34 korelovalo se skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) 150, 220 a 450, v tomto pořadí. Skóre CDAI menší než 150 odpovídá klinické remisi, zatímco skóre > 220 odpovídá středně těžkému až těžkému onemocnění. Místo výpočtu celkového skóre spustí výstrahu průměrná frekvence tekuté stolice za den > 4 a/nebo průměrné skóre bolesti břicha 2 (střední) nebo vyšší. Pro UC a neurčitou kolitidu bude použito skóre PRO-2 specifické pro UC. Skládá se z otázek týkajících se frekvence stolice a krvácení z konečníku. Skóre 2 nebo vyšší pro frekvenci stolice nebo rektální krvácení spustí výstrahu.

Kromě toho, pokud jsou k dispozici, budou výsledky kvantitativního c reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu (FCP) extrahovány z lékařského záznamu v každém časovém bodě za účelem posouzení biologické odpovědi na vedolizumab. Výzkumní pracovníci použijí hodnotu, která se nejvíce blíží době hodnocení. CRP poměrně dobře koreluje s aktivitou endoskopického onemocnění (r=0,56) a hodnoty <5 mg/dl mají negativní prediktivní hodnotu pro aktivitu endoskopického onemocnění 29–61 %. Stejně tak FCP dobře koreluje s endoskopickou aktivitou onemocnění (r=0,53) ale má lepší negativní prediktivní hodnotu pro aktivitu endoskopického onemocnění s použitím hodnoty <250 mcg/g (71-97 %). Podobně budou vyšetřovatelé shromažďovat informace o endoskopické aktivitě, pokud jsou k dispozici. Pro typ UC a IBD neurčený, vyšetřovatelé použijí Mayo Endoscopic Score (MES). MES byl upraven, aby se odstranila drobivost v kategorii mírných onemocnění. Skóre MES 0-1 odpovídá endoskopickému zlepšení. U účastníků s CD vyšetřovatelé posoudí endoskopickou aktivitu pomocí jednoduchého endoskopického skóre (SES-CD). Skóre < 3 odpovídá neaktivnímu onemocnění, 3-6 mírně aktivnímu, 7-15 středně aktivnímu a ≥16 vážně aktivnímu.

zkoušející také zaznamenají nové použití steroidů (perorální nebo lokální léčba) v intervalu mezi hodnoceními.

Využití zdravotní péče: Terciárním výsledkem navrhované studie bude rozdíl ve využití zdravotní péče mezi intravenózním a subkutánním udržovacím dávkovacím režimem během 22týdenní studie. Pro využití zdravotní péče budou vyšetřovatelé používat složený koncový bod zahrnující počty hospitalizací, návštěvy urgentní péče/pohotovosti, operace související s IBD, telefonní hovory (primární péče a poskytovatel IBD), endoskopické postupy, zobrazovací vyšetření a testování krve a stolice. vyšetřovatelé také posoudí nové předpisy pro kortikosteroidy (prednison a budesonid) v každém časovém bodě. Celkový počet akcí bude upraven na 100 účastnických let sledování, protože počet těchto dvou skupin nebude stejný. Kromě toho vyšetřovatelé vyhodnotí každý výsledek individuálně. Bude také stanovena návaznost hospitalizace a návštěv urgentního příjmu/pohotovosti k péči o IBD. Informace budou získány z vlastní zprávy účastníka při každém hodnocení. Tento přístup byl ověřen u pacientů s IBD pomocí modifikace kanadského komunitního průzkumu zdraví.

Hodnocení kvality života a pacientem hlášená výstupní opatření (PRO): Další terciární měření výsledků budou zahrnovat kvalitu života a PRO. PROMIS je nástroj financovaný National Institutes of Health, který posuzuje pacientovo vlastní zdraví během 7 dnů. Účastníci uvádějí globální zdraví, různé složky fyzického, duševního a sociálního zdraví, včetně fyzických funkcí, úzkosti, deprese, únavy, poruch spánku a interference bolesti, a vyšší skóre značí horší zdraví. Skóre PROMIS lze seskupit jako v rámci normálních limitů (<55), mírné (55 až <60), střední (60 až <70) a těžké (≥70) na základě skóre domény měřené v obecné populaci USA (Kappelman, 2014; https://www.healthmeasures.net). Minimálně důležité rozdíly 2 až 6 bodů byly hlášeny u jiných chorobných stavů, včetně chronické bolesti, mrtvice, osteoartrózy a rakoviny.49

Self-Efficacy: Self-efficacy je vnímání pacientovy schopnosti zapojit se do dovedností nezbytných pro zvládnutí nové výzvy během překážek. Byla vyvinuta škála vlastní účinnosti specifická pro IBD. Dotazník o 29 položkách obsahuje otázky týkající se zvládání lékařské péče, stresu a emocí, symptomů a onemocnění a udržení remise. Odpovědi se pohybují od 1-Nejsem si vůbec jistý do 10-Naprosto jistý. Skóre se pohybuje od 29 do 290, přičemž vyšší skóre koreluje s větší vlastní účinností.

Sociální determinanty zdraví: Výzkumníci plánují zahrnout významnou část účastníků ze znevýhodněného prostředí, aby zvýšili rozmanitost studované populace. Vyšetřovatelé také plánují posoudit, zda sociální determinanty zdraví ovlivňují adherenci a klinickou odpověď na léčebnou terapii celkově nebo rozdílně na základě poskytování udržovací léčby. Vyšetřovatelé zahrnou otázky týkající se napětí finančních zdrojů, potravinové nejistoty, potřeb veřejných služeb, stability bydlení, dopravy a otázky mezilidské bezpečnosti. Tyto komponenty byly vybrány po konzultaci s Dr. Sarou Horstovou, protože její instituce tyto otázky široce zavádí pro klinickou péči.

Průzkum postojů: Účastníci po dokončení studie vyplní průzkum o 19 položkách, aby získali informace týkající se jejich vnímání systému Tappt. Každá položka je bodována od 1 do 5 (tj. jak obtížné bylo použít štítky Tappt k zaznamenání užívání léků účastníkem, od 1 (velmi obtížné) do 5 (vůbec to není obtížné)?).