Estudio de eficacia y adherencia al tratamiento subcutáneo vs. Vedolizumab intravenoso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal mediante una nueva intervención de MONITOREO remoto (MONITOR)

El estudio propuesto es un ensayo clínico multicéntrico y abierto que se llevará a cabo durante 22 semanas. Los participantes verificarán el cumplimiento de la medicación utilizando el sistema web Tappt. Además, los participantes completarán una evaluación de los síntomas de dos elementos al inicio del estudio, semanalmente durante 6 semanas y luego mensualmente hasta la semana 22.

Todos los participantes deben completar formularios electrónicos de ingreso de datos al inicio, a las 2, 6, 14 y 22 semanas. La adherencia, la actividad de la enfermedad, la calidad de vida, los PRO y la autoeficacia en la EII se medirán en cada momento durante el estudio de 22 semanas. La utilización de la atención médica se medirá a las 22 semanas. La información demográfica y clínica se recopilará en la visita inicial. Las preguntas sobre los determinantes sociales de la salud se evaluarán al inicio.

Los participantes para este estudio serán reclutados en siete centros clínicos: Capital Digestive Care, MMC (sitio principal), Universidad de Nueva York, Universidad de Tulane, Universidad de Carolina del Norte (centro de gestión de datos), Universidad de Cincinnati y Universidad de Vanderbilt. Es de destacar que la Universidad de Nueva York tiene acceso a una población desfavorecida en NYC Health + Hospitals/Bellevue y un sitio comunitario en Long Island.

Se excluirán los pacientes con ostomía ya que en este entorno no es posible calcular la frecuencia de las deposiciones. Por razones similares, los investigadores excluirán a los pacientes que se hayan sometido a una colectomía total o subtotal y/o que tengan síndrome del intestino corto. En estos pacientes, los síntomas clínicos son menos fiables para distinguir la enfermedad inactiva de la activa. No se requerirá enfermedad activa para ingresar al estudio.

Todos los medicamentos concomitantes del participante se continuarán durante el estudio. Se permitirá la adición de nuevos medicamentos para la EII durante el estudio. Si el nuevo medicamento reemplaza a vedolizumab, el seguimiento del medicamento de reemplazo será similar.

Los investigadores intentarán minimizar el sesgo de medición recopilando datos de resultados mediante captura de datos electrónicos directamente de los participantes.

Los pacientes elegibles completarán el consentimiento informado y una encuesta de referencia que recopilará información demográfica y clínica. El equipo de investigación ingresará la información del participante en el sistema web Tappt. Luego, el equipo de investigación asignará etiquetas inteligentes al régimen de vedolizumab del participante, que los participantes utilizarán para registrar su uso de vedolizumab. A los participantes se les enviarán etiquetas inteligentes que se colocarán en una "tarjeta" intravenosa para las tres primeras infusiones y para las siguientes infusiones cada 8 semanas o cada pluma subcutánea de 2 semanas. El participante recibirá etiquetas suficientes para la dosificación de 154 días (22 semanas), además de etiquetas adicionales para tener en cuenta las etiquetas perdidas o dañadas y el aumento de dosis. Los coordinadores del estudio controlarán los cambios en la dosis de vedolizumab quincenalmente. Cualquier cambio en la dosificación se actualizará en el sistema web Tappt; No se requerirán etiquetas adicionales ya que los participantes reciben suficientes etiquetas para tener en cuenta el aumento de dosis durante el período del estudio. Los participantes recibirán materiales escritos y capacitación virtual sobre cómo adjuntar y usar las etiquetas patentadas, configurar su perfil, usar la aplicación web orientada al paciente y buscar asistencia técnica.

En el momento de una dosis de vedolizumab, los participantes escanearán la etiqueta inteligente tocándola con su dispositivo móvil para verificar que están tomando el medicamento. Al escanear, los participantes recibirán inmediatamente una notificación en su dispositivo indicando que la etiqueta se escaneó correctamente y que su cumplimiento con la medicación se actualizó en su perfil. Cada día en que vence vedolizumab, los participantes recibirán un recordatorio a través de un mensaje SMS. Si los participantes no escanean la etiqueta en un momento determinado (como se esperaba según su régimen de medicación específico), los participantes recibirán un recordatorio por mensaje de texto al final del día. Los participantes también tendrán un "período de gracia" para registrar las dosis dentro de los 3 días posteriores al régimen de subcorte programado y 7 días dentro de su régimen intravenoso, y aún se los considerará adherentes a su cronograma. Si el participante no registró una dosis al finalizar su período de gracia, recibirá un mensaje de texto instándole a responder a una encuesta sobre el motivo por el que omitió su dosis. Los participantes también completarán una evaluación de resultados informados por el paciente (PRO) 2 al inicio del estudio, semanalmente durante 6 semanas y luego mensualmente durante las 22 semanas completas del estudio activadas por la plataforma Tappt, a través de un enlace HTML enviado a los participantes por mensaje SMS. El equipo de investigación también podrá enviar la encuesta PRO2 a los participantes en cualquier momento, a su discreción, si los participantes están experimentando un brote o en el momento de un cambio en la dosis de vedolizumab o un cambio en la terapia avanzada. Los elementos del PRO 2 varían según el tipo de enfermedad. La aplicación web ofrece a los participantes visibilidad de sus patrones de cumplimiento de la medicación y las próximas dosis, así como la oportunidad de responder preguntas relacionadas con los PRO o los motivos por los que omitieron sus dosis. Los algoritmos del sistema envían a los participantes alertas y recordatorios personalizados para ayudarlos a mantenerse involucrados en la atención.

Dos dosis omitidas de vedolizumab subcutáneo dentro de los 28 días y una dosis omitida de vedolizumab intravenoso dentro de las 8 semanas activarán una alerta. Si se activan alertas por incumplimiento, una enfermera clínica, un farmacéutico o un trabajador social se comunicará con el participante para identificar las barreras al cumplimiento; Si es posible, se iniciará la remediación. Para los participantes con EC, una puntuación de dolor abdominal PRO 2 de 2 (moderado) o superior y/o una frecuencia de deposiciones líquidas de >4 activarán una alerta. Para los participantes con CU, una puntuación de sangrado rectal de 2 y/o una puntuación de frecuencia de deposiciones de 2 activarán una alerta (sangre evidente la mayor parte del tiempo o sangre sola y frecuencia de deposiciones >2 deposiciones más de lo normal, respectivamente). Cuando los sitios reciban alertas que les notifiquen sobre incumplimiento y/o síntomas intestinales de moderados a graves, comunicarán estos resultados al equipo de atención adecuado, así como al proveedor del participante y al investigador principal del sitio dentro de un día hábil. Si el participante ha enumerado una(s) razón(es) para el incumplimiento, esto también debe comunicarse. Una vez que el equipo de atención clínica y el proveedor hayan determinado un curso de acción, la alerta debe resolverse con una respuesta registrada en el portal de administración de Tappt sobre la acción específica tomada.

Los equipos clínicos pueden revisar los datos de sus participantes en tiempo real a través de una interfaz orientada al proveedor que cumple con HIPAA. Para reducir la carga de seguimiento entre los equipos clínicos, los algoritmos inteligentes también generan alertas automáticas por correo electrónico al equipo clínico cuando la adherencia de los participantes o los PRO caen por debajo de los umbrales predeterminados o cuando un participante informa un error en su perfil. Estas alertas pueden ayudar a los equipos clínicos a realizar un seguimiento de los pacientes de manera oportuna para reducir el riesgo de malos resultados.

Tappt también vinculará a los participantes con material educativo específico sobre medicamentos en el sitio web de la Fundación Crohn y Colitis y videos educativos para cada clase de medicamentos, incluido vedolizumab, así como otros temas como bienestar, nutrición y medicina alternativa.

Las medidas de resultado a continuación se evaluarán al inicio, 6, 14 y 22 semanas después de iniciar el tratamiento. Todas las medidas de resultado se capturarán electrónicamente y no requerirán un estudio ni una visita al consultorio.

Cumplimiento del tratamiento: el resultado principal del estudio propuesto será la diferencia en la MPR media entre vedolizumab intravenoso y subcutáneo durante el estudio de 22 semanas. La MPR media se calculará de la siguiente manera: MPR = número de días de suministro de medicamento obtenidos durante el período de observación/número total de días en el período de observación. Si un participante interrumpe vedolizumab pero inicia el tratamiento con otro medicamento elegible, se seguirá calculando el MPR. Cualquier retraso en el inicio de un nuevo tratamiento se ajustará según el número total de días del período de observación (es decir, si se suspende el fármaco A y se inicia el fármaco B 2 semanas después, el período total de observación será de 365 a 14 días o 351 días). ). Los coordinadores de la investigación confirmarán los datos sobre el uso de vedolizumab. La adherencia autoinformada se evaluará con el cuestionario MARS-5. MARS-5 es un instrumento confiable y validado que incluye cinco preguntas; Las respuestas se clasifican en una escala de cinco puntos, donde 5 = nunca, 4 = rara vez, 3 = a veces, 2 = a menudo y 1 = siempre. Las puntuaciones de cada ítem se suman para dar una puntuación total, donde las puntuaciones más altas indican niveles más altos de cumplimiento informado.

Evaluación de la actividad de la enfermedad: los resultados secundarios incluirán la respuesta y el tiempo de respuesta a la terapia de inducción intravenosa con vedolizumab y la respuesta a la dosis de mantenimiento tanto intravenosa como subcutánea durante 22 semanas. Para medir la actividad de la enfermedad en participantes con EC, evaluaremos el índice de Harvey Bradshaw (HBI) sin incluir el ítem sobre la presencia de una masa abdominal. Las puntuaciones de HBI inferiores a 5, 5-7, 8-16 y >16 se correlacionan con remisión sintomática, síntomas levemente activos, moderadamente activos y gravemente activos, respectivamente. Una disminución en la puntuación HBI de 3 o 4 se correlaciona bien con una respuesta sintomática. Además de calcular la remisión clínica y la respuesta utilizando las medidas anteriores, los investigadores crearán un resultado de remisión/respuesta sin esteroides en función de si el participante estaba tomando esteroides concurrentes en el momento de la evaluación. En participantes con CU y colitis indeterminada, la actividad de la enfermedad se evaluará con el Índice de actividad de colitis clínica simple (SCCAI). Se ha demostrado que una puntuación SCCAI <3 se correlaciona con la remisión sintomática, mientras que una disminución de 2 puntos se correlaciona con una respuesta sintomática. Los investigadores calcularán la remisión sin esteroides como se indicó anteriormente. Para evaluar la actividad de la enfermedad utilizando el sistema Tappt, los investigadores utilizarán el PRO 2 de 2 elementos para EC y CU respectivamente. Para la EC, la puntuación PRO 2 se compone de preguntas sobre la frecuencia de las deposiciones en la semana anterior y el grado de dolor abdominal. Una puntuación PRO-2 de 8, 14 y 34 se correlacionó con una puntuación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) de 150, 220 y 450 respectivamente. Las puntuaciones CDAI inferiores a 150 son consistentes con remisión clínica, mientras que las puntuaciones >220 son consistentes con enfermedad de moderada a grave. En lugar de calcular una puntuación total, una frecuencia promedio de deposiciones líquidas por día de > 4 y/o una puntuación promedio de dolor abdominal de 2 (moderado) o superior activarán una alerta. Para la CU y la colitis indeterminada, se utilizará una puntuación PRO-2 específica para la CU. Se compone de preguntas relacionadas con la frecuencia de las deposiciones y el sangrado rectal. Una puntuación de 2 o más en frecuencia de deposiciones o sangrado rectal activará una alerta.

Además, si están disponibles, los resultados cuantitativos de la proteína C reactiva (PCR) y la calprotectina fecal (FCP) se extraerán del registro médico en cada momento para evaluar la respuesta biológica al vedolizumab. El personal investigador utilizará el valor más cercano al momento de la evaluación. La PCR se correlaciona razonablemente bien con la actividad de la enfermedad endoscópica (r=0,56) y valores <5 mg/dl tienen un valor predictivo negativo para la actividad de la enfermedad endoscópica del 29-61%. Asimismo, la FCP se correlaciona bien con la actividad de la enfermedad endoscópica (r=0,53) pero tiene un mejor valor predictivo negativo para la actividad de la enfermedad endoscópica utilizando un valor de <250 mcg/g (71-97%). Asimismo, los investigadores recopilarán información sobre la actividad endoscópica si está disponible. Para el tipo de CU y EII indeterminado, los investigadores utilizarán la puntuación endoscópica de Mayo (MES). El MES se modificó para eliminar la friabilidad en la categoría de enfermedad leve. Una puntuación MES de 0-1 es consistente con una mejoría endoscópica. Para los participantes con EC, los investigadores evaluarán la actividad endoscópica con la puntuación endoscópica simple (SES-CD). Una puntuación < 3 es consistente con enfermedad inactiva, 3-6 levemente activa, 7-15 moderadamente activa y ≥16 severamente activa.

Los investigadores también registrarán el nuevo uso de esteroides (tratamiento oral o tópico) en el intervalo entre evaluaciones.

Utilización de la atención médica: un resultado terciario del estudio propuesto será la diferencia en la utilización de la atención médica entre los regímenes de dosificación de mantenimiento intravenoso y subcutáneo durante el estudio de 22 semanas. Para la utilización de la atención médica, los investigadores utilizarán un criterio de valoración compuesto que incluye recuentos de hospitalizaciones, atención de urgencia/visitas a la sala de emergencias, cirugías relacionadas con la EII, llamadas telefónicas (proveedor de atención primaria y de EII), procedimientos endoscópicos, exámenes de imágenes y análisis de sangre y heces. Los investigadores también evaluarán nuevas recetas de corticosteroides (prednisona y budesonida) en cada momento. El total de eventos se ajustará por cada 100 años de seguimiento de los participantes, ya que los dos grupos serán desiguales en número. Además, los investigadores evaluarán cada resultado individualmente. También se determinará la relación de la hospitalización y las visitas a la sala de urgencias/emergencia con la atención de la EII. La información se obtendrá del autoinforme del participante en cada evaluación. Este enfoque ha sido validado en pacientes con EII mediante una modificación de la Encuesta de Salud Comunitaria Canadiense.

Evaluación de la calidad de vida y medidas de resultados informadas por el paciente (PRO): las medidas de resultados terciarios adicionales incluirán calidad de vida y PRO. PROMIS es un instrumento financiado por los Institutos Nacionales de Salud que evalúa la salud autoinformada del paciente durante un período de 7 días. Los participantes informan sobre la salud global, diferentes componentes de la salud física, mental y social, incluida la función física, la ansiedad, la depresión, la fatiga, los trastornos del sueño y la interferencia del dolor, y las puntuaciones más altas indican una peor salud. Las puntuaciones PROMIS se pueden agrupar en límites normales (<55), leves (55 a <60), moderadas (60 a <70) y graves (≥70) según las puntuaciones de dominio medidas en la población general de EE. UU. (Kappelman, 2014; https://www.healthmeasures.net). Se han informado diferencias mínimamente importantes de 2 a 6 puntos para otras enfermedades, como el dolor crónico, los accidentes cerebrovasculares, la osteoartritis y el cáncer.49

Autoeficacia: La autoeficacia es la percepción de la capacidad de un paciente para participar en las habilidades necesarias para dominar un nuevo desafío durante los obstáculos. Se ha desarrollado una escala de autoeficacia específica para la EII. El cuestionario de 29 ítems incluye preguntas sobre el manejo de la atención médica, el estrés y las emociones, los síntomas y las enfermedades, y el mantenimiento de la remisión. Las respuestas van desde 1-No estoy seguro en absoluto hasta 10-Totalmente seguro. Las puntuaciones oscilan entre 29 y 290 y las puntuaciones más altas se correlacionan con una mayor autoeficacia.

Determinantes sociales de la salud: los investigadores planean incluir una proporción significativa de participantes de entornos desfavorecidos para aumentar la diversidad de la población del estudio. Además, los investigadores planean evaluar si los determinantes sociales de la salud impactan la adherencia y respuesta clínica a la terapia médica en general o de manera diferencial según la administración del tratamiento de mantenimiento. Los investigadores incluirán preguntas sobre la escasez de recursos financieros, la inseguridad alimentaria, las necesidades de servicios públicos, la estabilidad de la vivienda, el transporte y la seguridad interpersonal. Estos componentes se seleccionaron en consulta con la Dra. Sara Horst, ya que su institución está implementando estas preguntas de manera amplia en la atención clínica.

Encuesta de actitud: los participantes completarán una encuesta de 19 elementos al finalizar el estudio para recopilar información sobre sus percepciones del sistema Tappt. Cada ítem se califica de 1 a 5 (es decir, ¿Qué tan difícil fue usar las etiquetas Tappt para registrar la toma de medicamentos del participante, de 1 (muy difícil) a 5 (nada difícil)?).