Estudo de eficácia e adesão a subcutâneo vs. Vedolizumabe intravenoso em pacientes com doença inflamatória intestinal usando uma nova intervenção de MONITORAMENTO remoto (MONITOR)

O estudo proposto é um ensaio clínico multicêntrico e aberto a ser conduzido durante 22 semanas. Os participantes verificarão a adesão à medicação usando o sistema Tappt baseado na web. Além disso, os participantes irão completar uma avaliação de dois itens dos sintomas no início do estudo, semanalmente durante 6 semanas e depois mensalmente até a semana 22.

Todos os participantes são obrigados a preencher formulários eletrônicos de entrada de dados no início do estudo, 2, 6, 14 e 22 semanas. A adesão, a atividade da doença, a qualidade de vida, os PROs e a autoeficácia da DII serão medidas em cada momento durante o estudo de 22 semanas. A utilização de cuidados de saúde será medida em 22 semanas. As informações demográficas e clínicas serão coletadas na visita inicial. Perguntas sobre determinantes sociais da saúde serão avaliadas no início do estudo.

Os participantes serão recrutados para este estudo em sete centros clínicos: Capital Digestive Care, MMC (local principal), Universidade de Nova York, Universidade de Tulane, Universidade da Carolina do Norte (centro de gerenciamento de dados), Universidade de Cincinnati e Universidade Vanderbilt. É digno de nota que a Universidade de Nova York tem acesso a uma população desfavorecida no NYC Health + Hospitals/Bellevue e em um site comunitário em Long Island.

Pacientes com estomia serão excluídos, pois o cálculo da frequência de evacuação não é possível neste cenário. Por razões semelhantes, os investigadores excluirão os pacientes que foram submetidos à colectomia total ou subtotal e/ou que apresentam síndrome do intestino curto. Nestes pacientes, os sintomas clínicos são menos confiáveis ​​para distinguir doença quiescente de doença ativa. A doença ativa não será necessária para entrada no estudo.

Todos os medicamentos concomitantes do participante continuarão durante o estudo. A adição de novos medicamentos para DII será permitida durante o estudo. Se o novo medicamento substituir o vedolizumabe, o medicamento substituto será rastreado de forma semelhante.

Os investigadores tentarão minimizar o viés de medição coletando dados de resultados por meio da captura eletrônica de dados diretamente dos participantes.

Os pacientes elegíveis preencherão o consentimento informado e uma pesquisa de base coletando informações demográficas e clínicas. A equipe de pesquisa inserirá as informações do participante no sistema baseado na web Tappt. A equipe de pesquisa atribuirá rótulos inteligentes ao regime de vedolizumabe do participante, que será usado pelos participantes para registrar o uso de vedolizumabe. Os participantes receberão etiquetas inteligentes para serem afixadas em um "cartão" intravenoso para as três primeiras infusões e para infusões subsequentes a cada 8 semanas ou a cada 2 semanas em caneta subcutânea. O participante receberá rótulos suficientes para dosagem de 154 dias (22 semanas), além de rótulos adicionais para compensar rótulos perdidos ou danificados e escalonamento de dose. As alterações na dose de vedolizumabe serão monitoradas quinzenalmente pelos coordenadores do estudo. Qualquer alteração na dosagem será atualizada no sistema baseado na web Tappt; rótulos adicionais não serão necessários, pois os participantes recebem rótulos suficientes para contabilizar o aumento da dose durante o período do estudo. Os participantes receberão materiais escritos e treinamento virtual sobre como anexar e usar etiquetas proprietárias, configurar seu perfil, usar o aplicativo da web voltado para o paciente e buscar suporte técnico de helpdesk.

No momento da dose de vedolizumabe, os participantes irão escanear o rótulo inteligente tocando nele com seu dispositivo móvel para verificar se estão tomando o medicamento. Após a digitalização, os participantes receberão imediatamente uma notificação em seu dispositivo indicando que o rótulo foi digitalizado com sucesso e que a adesão à medicação foi atualizada em seu perfil. A cada dia de vencimento do vedolizumabe, os participantes receberão um lembrete por mensagem SMS. Se os participantes não conseguirem ler o rótulo em um determinado momento (conforme esperado por seu regime de medicação específico), os participantes receberão um lembrete por mensagem de texto no final do dia. Os participantes também terão um “período de carência” para registrar as doses dentro de 3 dias do regime subcortado programado e 7 dias dentro do regime IV, e ainda serão considerados aderentes ao seu cronograma. Caso o participante não tenha registrado uma dose ao final do período de carência, receberá uma mensagem de texto solicitando que responda a uma pesquisa sobre o motivo do esquecimento da dose. Os participantes também preencherão uma avaliação do resultado relatado pelo paciente (PRO) 2 no início do estudo, semanalmente durante 6 semanas e depois mensalmente durante todas as 22 semanas do estudo acionadas pela plataforma Tappt, por meio de um link HTML enviado aos participantes por mensagem SMS. A equipe de pesquisa também poderá enviar a pesquisa PRO2 aos participantes a qualquer momento, a seu critério, se os participantes estiverem passando por um surto ou no momento de uma mudança na dose de vedolizumabe ou mudança na terapia avançada. Os itens do PRO 2 variam de acordo com o tipo de doença. O aplicativo da web oferece aos participantes visibilidade sobre seus padrões de adesão à medicação e as próximas doses, bem como a oportunidade de responder a perguntas relacionadas aos PROs ou aos motivos pelos quais perderam suas doses. Os algoritmos do sistema enviam aos participantes alertas e lembretes personalizados para ajudá-los a permanecer envolvidos no cuidado.

Duas doses esquecidas de vedolizumabe subcutâneo em 28 dias e uma dose esquecida de vedolizumabe intravenoso em 8 semanas acionarão um alerta. Se forem acionados alertas de não adesão, uma enfermeira clínica, farmacêutica ou assistente social entrará em contato com o participante para identificar barreiras à adesão; a correção será iniciada, se possível. Para participantes com DC, uma pontuação de dor abdominal PRO 2 de 2 (moderada) ou superior e/ou uma frequência de fezes líquidas >4 acionará um alerta. Para participantes com CU, uma pontuação de sangramento retal de 2 e/ou uma pontuação de frequência de fezes de 2 acionará um alerta (sangue óbvio na maior parte do tempo ou apenas sangue passa e frequência de fezes >2 fezes a mais que o normal, respectivamente). Quando os centros recebem alertas notificando-os sobre a não adesão e/ou sintomas intestinais moderados a graves, eles comunicarão esses resultados à equipe de atendimento apropriada, bem como ao provedor do participante e ao investigador principal do centro dentro de um dia útil. Se o participante listou motivo(s) para a não adesão, isso também deve ser comunicado. Uma vez que a equipe de cuidados clínicos e o prestador tenham determinado um curso de ação, o alerta deve ser resolvido com uma resposta registrada no portal de administração do Tappt quanto à ação específica tomada.

As equipes clínicas podem revisar os dados de seus participantes em tempo real por meio de uma interface voltada para o provedor em conformidade com HIPAA. Para reduzir a carga de monitoramento entre as equipes clínicas, os algoritmos inteligentes também enviam alertas automatizados por e-mail para a equipe clínica quando a adesão ou os PROs dos participantes caem abaixo dos limites predeterminados ou quando um participante relata um erro em seu perfil. Esses alertas podem apoiar as equipes clínicas no acompanhamento dos pacientes em tempo hábil para reduzir o risco de resultados ruins.

A Tappt também vinculará os participantes a materiais educacionais específicos sobre medicamentos no site da Crohn's and Colitis Foundation e a vídeos educacionais para cada classe de medicamentos, incluindo vedolizumabe, bem como outros tópicos como bem-estar, nutrição e medicina alternativa.

As medidas de resultados abaixo serão avaliadas no início do estudo, 6, 14 e 22 semanas após o início do tratamento. Todas as medidas de resultados serão capturadas eletronicamente e não exigirão um estudo ou visita ao consultório.

Adesão ao tratamento: O resultado primário do estudo proposto será a diferença no MPR médio entre vedolizumabe intravenoso e subcutâneo durante o estudo de 22 semanas. O MPR médio será calculado da seguinte forma: MPR = número de dias de fornecimento de medicamentos obtidos durante o período de observação/número total de dias no período de observação. Se um participante interromper o vedolizumabe, mas iniciar o tratamento com outro medicamento elegível, o MPR continuará a ser calculado. Qualquer atraso no início de um novo tratamento será ajustado pelo número total de dias do período de observação (ou seja, se o medicamento A for descontinuado e o medicamento B for iniciado 2 semanas depois, o período total de observação será de 365-14 dias ou 351 dias ). Os coordenadores da pesquisa confirmarão os dados sobre o uso de vedolizumabe. A adesão autorrelatada será avaliada com o questionário MARS-5. O MARS-5 é um instrumento confiável e validado que inclui cinco questões; as respostas são classificadas em uma escala de cinco pontos, onde 5 = nunca, 4 = raramente, 3 = às vezes, 2 = frequentemente e 1 = sempre. As pontuações de cada item são somadas para dar uma pontuação total, com pontuações mais altas indicando níveis mais elevados de adesão relatada.

Avaliação da atividade da doença: os resultados secundários incluirão a resposta e o tempo de resposta à terapia de indução intravenosa com vedolizumabe e resposta à dosagem de manutenção intravenosa e subcutânea durante 22 semanas. Para mensurar a atividade da doença em participantes com DC, avaliaremos o índice de Harvey Bradshaw (HBI) sem incluir o item sobre presença de massa abdominal. Pontuações de HBI inferiores a 5, 5-7, 8-16 e >16 correlacionam-se com remissão sintomática, sintomas levemente ativos, moderadamente ativos e gravemente ativos, respectivamente. Uma diminuição na pontuação do HBI de 3 ou 4 correlaciona-se bem com uma resposta sintomática. Além de calcular a remissão clínica e a resposta usando as medidas acima, os investigadores criarão um resultado de remissão/resposta sem esteróides com base no fato de o participante estar tomando esteróides concomitantes no momento da avaliação. Nos participantes com UC e colite indeterminada, a atividade da doença será avaliada com o Índice de Atividade Clínica Simples de Colite (SCCAI). Foi demonstrado que uma pontuação SCCAI <3 se correlaciona com a remissão sintomática, enquanto uma diminuição de 2 pontos se correlaciona com uma resposta sintomática. Os investigadores calcularão a remissão sem esteróides como acima. Para avaliar a atividade da doença usando o sistema Tappt, os investigadores utilizarão o PRO 2 de 2 itens para CD e UC, respectivamente. Para DC, o escore PRO 2 é composto por questões relativas à frequência de evacuações na semana anterior e ao grau de dor abdominal. Uma pontuação PRO-2 de 8, 14 e 34 correlacionou-se com uma pontuação do índice de atividade da doença de Crohn (CDAI) de 150, 220 e 450, respectivamente. Pontuações CDAI inferiores a 150 são consistentes com remissão clínica, enquanto pontuações >220 são consistentes com doença moderada a grave. Em vez de calcular uma pontuação total, uma frequência média de fezes líquidas por dia > 4 e/ou uma pontuação média de dor abdominal de 2 (moderada) ou superior acionará um alerta. Para UC e colite indeterminada, será usada uma pontuação PRO-2 específica para UC. É composto por questões relacionadas à frequência de evacuações e sangramento retal. Uma pontuação de 2 ou superior para frequência de evacuações ou sangramento retal acionará um alerta.

Além disso, se disponíveis, os resultados quantitativos da proteína C reativa (PCR) e da calprotectina fecal (FCP) serão extraídos do prontuário médico em cada momento para avaliar a resposta biológica ao vedolizumabe. A equipe de pesquisa usará o valor mais próximo do momento da avaliação. A PCR correlaciona-se razoavelmente bem com a atividade endoscópica da doença (r=0,56) e valores <5 mg/dl têm um valor preditivo negativo para atividade endoscópica da doença de 29-61%. Da mesma forma, a FCP correlaciona-se bem com a atividade endoscópica da doença (r=0,53) mas tem um melhor valor preditivo negativo para atividade endoscópica da doença usando um valor <250 mcg/g (71-97%). Da mesma forma, os investigadores coletarão informações sobre a atividade endoscópica, se disponível. Para tipo indeterminado de UC e DII, os investigadores usarão o Mayo Endoscopic Score (MES). O MES foi modificado para remover a friabilidade na categoria de doença leve. Uma pontuação MES de 0-1 é consistente com melhora endoscópica. Para participantes com DC, os investigadores avaliarão a atividade endoscópica com o Simple Endoscopic Score (SES-CD). Uma pontuação < 3 é consistente com doença inativa, 3-6 moderadamente ativa, 7-15 moderadamente ativa e ≥16 gravemente ativa.

os investigadores também registrarão o novo uso de esteróides (tratamento oral ou tópico) no intervalo entre as avaliações.

Utilização de cuidados de saúde: Um resultado terciário do estudo proposto será a diferença na utilização de cuidados de saúde entre os regimes de dosagem de manutenção intravenosa e subcutânea durante o estudo de 22 semanas. Para utilização de cuidados de saúde, os investigadores usarão um endpoint composto incluindo contagens de hospitalizações, cuidados de urgência/visitas de emergência, cirurgias relacionadas a DII, chamadas telefônicas (atenção primária e provedor de DII), procedimentos endoscópicos, exames de imagem e exames de sangue e fezes. os investigadores também avaliarão novas prescrições de corticosteróides (prednisona e budesonida) em cada momento. O total de eventos será ajustado por 100 participantes anos de acompanhamento, pois os dois grupos serão desiguais em número. Além disso, os investigadores avaliarão cada resultado individualmente. A relação da hospitalização e das visitas ao pronto-socorro com o tratamento da DII também será determinada. As informações serão obtidas a partir do autorrelato do participante em cada avaliação. Esta abordagem foi validada em pacientes com DII usando uma modificação da Pesquisa Canadense de Saúde Comunitária.

Avaliação da qualidade de vida e medidas de resultados relatados pelo paciente (PRO): Medidas adicionais de resultados terciários incluirão qualidade de vida e PROs. PROMIS é um instrumento financiado pelo National Institutes of Health que avalia a saúde autorrelatada do paciente durante um período de 7 dias. Os participantes relatam saúde global, diferentes componentes da saúde física, mental e social, incluindo função física, ansiedade, depressão, fadiga, distúrbios do sono e interferência da dor, e pontuações mais altas indicam pior saúde. As pontuações PROMIS podem ser agrupadas como dentro dos limites normais (<55), leve (55 a <60), moderada (60 a <70) e grave (≥70) com base nas pontuações dos domínios medidas na população geral dos EUA (Kappelman, 2014; https://www.healthmeasures.net). Diferenças minimamente importantes de 2 a 6 pontos foram relatadas para outros estados de doença, incluindo dor crônica, acidente vascular cerebral, osteoartrite e câncer.49

Autoeficácia: A autoeficácia é uma percepção da capacidade do paciente de se envolver nas habilidades necessárias para dominar um novo desafio durante os obstáculos. Uma escala de autoeficácia específica para DII foi desenvolvida. O questionário de 29 itens inclui perguntas sobre gerenciamento de cuidados médicos, estresse e emoções, sintomas e doenças, e manutenção da remissão. As respostas variam de 1-Não tenho certeza a 10-Totalmente certo. As pontuações variam de 29 a 290, com pontuações mais altas correlacionando-se com maior autoeficácia.

Determinantes Sociais da Saúde: Os investigadores planejam incluir uma proporção significativa de participantes de meios desfavorecidos para aumentar a diversidade da população do estudo. Além disso, os investigadores planejam avaliar se os determinantes sociais da saúde impactam a adesão e a resposta clínica à terapia médica geral ou diferencialmente com base na administração do tratamento de manutenção. Os investigadores incluirão perguntas sobre tensão de recursos financeiros, insegurança alimentar, necessidades de serviços públicos, estabilidade habitacional, transporte e questões de segurança interpessoal. Esses componentes foram selecionados em consulta com a Dra. Sara Horst, já que sua instituição está implementando essas questões amplamente no atendimento clínico.

Pesquisa de atitudes: Os participantes preencherão uma pesquisa de 19 itens após a conclusão do estudo para coletar informações sobre suas percepções sobre o sistema Tappt. Cada item é pontuado de 1 a 5 (ou seja, quão difícil foi usar os rótulos do Tappt para registrar a tomada de medicamentos pelo participante, de 1 (muito difícil) a 5 (nada difícil)?).