Untersuchung der Wirksamkeit und Einhaltung subkutaner Vs. Intravenöses Vedolizumab bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen unter Verwendung einer neuartigen Fernüberwachungsintervention (MONITOR)

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine multizentrische, offene klinische Studie, die über einen Zeitraum von 22 Wochen durchgeführt werden soll. Die Teilnehmer überprüfen die Medikamenteneinhaltung mithilfe des webbasierten Tappt-Systems. Darüber hinaus führen die Teilnehmer zu Studienbeginn eine zweistufige Beurteilung der Symptome durch, sechs Wochen lang wöchentlich und dann bis Woche 22 monatlich.

Alle Teilnehmer müssen zu Studienbeginn sowie nach 2, 6, 14 und 22 Wochen elektronische Dateneingabeformulare ausfüllen. Adhärenz, Krankheitsaktivität, Lebensqualität, PROs und IBD-Selbstwirksamkeit werden zu jedem Zeitpunkt während der 22-wöchigen Studie gemessen. Die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung wird nach 22 Wochen gemessen. Demografische und klinische Informationen werden beim Basisbesuch gesammelt. Fragen zu sozialen Determinanten der Gesundheit werden zu Studienbeginn beurteilt.

Für diese Studie werden Teilnehmer aus sieben klinischen Zentren rekrutiert: Capital Digestive Care, MMC (Hauptstandort), New York University, Tulane University, University of North Carolina (Datenmanagementzentrum), University of Cincinnati und Vanderbilt University. Bemerkenswert ist, dass die New York University Zugang zu einer benachteiligten Bevölkerungsgruppe in den NYC Health + Hospitals / Bellevue und einem Gemeinschaftsstandort auf Long Island hat.

Patienten mit einem Stoma werden ausgeschlossen, da die Berechnung der Stuhlfrequenz in dieser Situation nicht möglich ist. Aus ähnlichen Gründen werden die Forscher Patienten ausschließen, die sich einer vollständigen oder subtotalen Kolektomie unterzogen haben und/oder die an einem Kurzdarmsyndrom leiden. Bei diesen Patienten sind die klinischen Symptome weniger zuverlässig, um eine ruhende von einer aktiven Erkrankung zu unterscheiden. Für die Aufnahme in die Studie ist keine aktive Erkrankung erforderlich.

Alle Begleitmedikamente des Teilnehmers werden während der Studie fortgesetzt. Die Zugabe neuer IBD-Medikamente ist während der Studie zulässig. Wenn das neue Medikament Vedolizumab ersetzt, wird das Ersatzmedikament in ähnlicher Weise erfasst.

Die Ermittler werden versuchen, Messverzerrungen zu minimieren, indem sie Ergebnisdaten durch elektronische Datenerfassung direkt von den Teilnehmern sammeln.

Berechtigte Patienten müssen eine Einverständniserklärung abgeben und eine Basisumfrage durchführen, in der demografische und klinische Informationen erfasst werden. Das Forschungsteam gibt die Informationen des Teilnehmers in das webbasierte Tappt-System ein. Anschließend weist das Forschungsteam der Vedolizumab-Therapie des Teilnehmers Smart Labels zu, die von den Teilnehmern zur Aufzeichnung ihres Vedolizumab-Einsatzes verwendet werden. Den Teilnehmern werden Smart-Etiketten zugesandt, die für die ersten drei Infusionen und für alle weiteren Infusionen alle 8 Wochen oder alle zwei Wochen als subkutaner Stift auf einer Infusionskarte angebracht werden. Der Teilnehmer erhält ausreichend Etiketten für eine Dosierung von 154 Tagen (22 Wochen) sowie zusätzliche Etiketten, um verlorene oder beschädigte Etiketten und Dosiserhöhungen zu berücksichtigen. Änderungen der Vedolizumab-Dosis werden alle zwei Wochen von den Studienkoordinatoren überwacht. Jede Änderung der Dosierung wird im webbasierten System von Tappt aktualisiert. Zusätzliche Etiketten sind nicht erforderlich, da den Teilnehmern genügend Etiketten gegeben werden, um eine Dosissteigerung während des Studienzeitraums zu berücksichtigen. Die Teilnehmer erhalten schriftliche Materialien und virtuelle Schulungen zum Anbringen und Verwenden der proprietären Etiketten, zum Einrichten ihres Profils, zur Verwendung der patientenorientierten Web-App und zur Suche nach technischem Helpdesk-Support.

Zum Zeitpunkt einer Vedolizumab-Dosis scannen die Teilnehmer das Smart Label, indem sie mit ihrem Mobilgerät darauf tippen, um zu bestätigen, dass sie das Medikament einnehmen. Nach dem Scannen erhalten die Teilnehmer sofort eine Benachrichtigung auf ihrem Gerät, die besagt, dass das Etikett erfolgreich gescannt wurde und dass die Einhaltung ihrer Medikamente in ihrem Profil aktualisiert wurde. An jedem Tag, an dem Vedolizumab fällig ist, erhalten die Teilnehmer eine Erinnerung per SMS. Wenn Teilnehmer das Etikett zu einem bestimmten Zeitpunkt nicht scannen (wie aufgrund ihres spezifischen Medikamentenplans erwartet), erhalten die Teilnehmer am Ende des Tages eine SMS-Erinnerung. Die Teilnehmer haben außerdem eine „Schonfrist“, um die Dosen innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Subcut-Regime und 7 Tagen innerhalb ihres IV-Regimes aufzuzeichnen, und gelten weiterhin als an ihren Zeitplan gebunden. Wenn der Teilnehmer nach Ablauf der Nachfrist keine Dosis eingetragen hat, erhält er eine Textnachricht, in der er aufgefordert wird, an einer Umfrage über den Grund für die versäumte Dosis teilzunehmen. Die Teilnehmer werden außerdem zu Studienbeginn eine Beurteilung des vom Patienten berichteten Ergebnisses (PRO) 2 absolvieren, wöchentlich für 6 Wochen und dann monatlich für die gesamten 22 Wochen der Studie, ausgelöst durch die Tappt-Plattform über einen HTML-Link, der den Teilnehmern per SMS-Nachricht gesendet wird. Das Forschungsteam kann die PRO2-Umfrage auch jederzeit und nach eigenem Ermessen an die Teilnehmer senden, wenn bei den Teilnehmern ein Schub auftritt oder wenn die Vedolizumab-Dosis oder die fortgeschrittene Therapie geändert wird. Die Artikel für PRO 2 variieren je nach Krankheitstyp. Die Web-App bietet den Teilnehmern Einblick in ihre Medikamenteneinhaltungsmuster und bevorstehenden Dosen sowie die Möglichkeit, auf Fragen zu PROs oder Gründen für das Versäumnis ihrer Dosen zu antworten. Die Algorithmen des Systems senden den Teilnehmern personalisierte Benachrichtigungen und Erinnerungen, um ihnen dabei zu helfen, weiterhin in der Pflege tätig zu bleiben.

Zwei vergessene Dosen subkutan verabreichtem Vedolizumab innerhalb von 28 Tagen und eine vergessene Dosis intravenös verabreichtes Vedolizumab innerhalb von 8 Wochen lösen eine Warnung aus. Wenn Warnungen wegen Nichteinhaltung ausgelöst werden, wird eine klinische Krankenschwester, ein Apotheker oder ein Sozialarbeiter den Teilnehmer kontaktieren, um Hindernisse für die Einhaltung zu ermitteln. Nach Möglichkeit wird eine Sanierung eingeleitet. Bei Teilnehmern mit Zöliakie löst ein PRO 2-Bauchschmerzwert von 2 (mäßig) oder höher und/oder eine Häufigkeit flüssigen Stuhls von >4 eine Warnung aus. Bei Teilnehmern mit Colitis ulcerosa löst ein rektaler Blutungsscore von 2 und/oder ein Stuhlfrequenzscore von 2 eine Warnung aus (meistens offensichtliches Blut oder nur Blutaustritt und Stuhlfrequenz >2 Stuhlgänge mehr als normal). Wenn Standorte Warnmeldungen über Nichteinhaltung und/oder mittelschwere bis schwere Darmsymptome erhalten, teilen sie diese Ergebnisse innerhalb eines Werktages dem zuständigen Pflegeteam sowie dem Anbieter des Teilnehmers und dem Hauptforscher des Standorts mit. Wenn der Teilnehmer Gründe für die Nichteinhaltung angegeben hat, sollte dies ebenfalls mitgeteilt werden. Sobald das klinische Pflegeteam und der Anbieter eine Vorgehensweise festgelegt haben, sollte die Warnung mit einer im Tappt-Administratorportal aufgezeichneten Antwort auf die konkret ergriffenen Maßnahmen behoben werden.

Klinische Teams können die Daten ihrer Teilnehmer in Echtzeit über eine HIPAA-konforme Schnittstelle zum Anbieter überprüfen. Um den Überwachungsaufwand für klinische Teams zu verringern, senden die intelligenten Algorithmen auch automatische E-Mail-Benachrichtigungen an das klinische Team, wenn die Einhaltung oder PROs der Teilnehmer unter vorgegebene Schwellenwerte fallen oder wenn ein Teilnehmer einen Fehler in seinem Profil meldet. Diese Warnungen können klinische Teams bei der zeitnahen Nachsorge bei Patienten unterstützen, um das Risiko schlechter Ergebnisse zu verringern.

Tappt wird den Teilnehmern außerdem medikamentenspezifisches Lehrmaterial auf der Website der Crohn's and Colitis Foundation sowie Lehrvideos für jede Medikamentenklasse, einschließlich Vedolizumab, sowie zu anderen Themen wie Wellness, Ernährung und Alternativmedizin zur Verfügung stellen.

Die nachstehenden Ergebnismaße werden zu Studienbeginn, 6, 14 und 22 Wochen nach Beginn der Behandlung bewertet. Alle Ergebnismessungen werden elektronisch erfasst und erfordern kein Studium oder einen Praxisbesuch.

Einhaltung der Behandlung: Das primäre Ergebnis der vorgeschlagenen Studie wird der Unterschied im mittleren MPR zwischen intravenösem und subkutanem Vedolizumab während der 22-wöchigen Studie sein. Der mittlere MPR wird wie folgt berechnet: MPR = Anzahl der im Beobachtungszeitraum erhaltenen Medikamentenvorräte in Tagen/Gesamtzahl der Tage im Beobachtungszeitraum. Wenn ein Teilnehmer Vedolizumab absetzt, aber die Behandlung mit einem anderen geeigneten Medikament beginnt, wird die MPR weiterhin berechnet. Jede Verzögerung beim Beginn einer neuen Behandlung wird in der Gesamtzahl der Tage im Beobachtungszeitraum berücksichtigt (d. h. wenn Medikament A abgesetzt und Medikament B zwei Wochen später begonnen wird, beträgt der gesamte Beobachtungszeitraum 365–14 Tage oder 351 Tage). ). Die Forschungskoordinatoren werden die Daten zur Verwendung von Vedolizumab bestätigen. Die selbstberichtete Einhaltung wird mit dem MARS-5-Fragebogen bewertet. MARS-5 ist ein zuverlässiges und validiertes Instrument, das fünf Fragen umfasst: Die Antworten werden auf einer Fünf-Punkte-Skala eingestuft, wobei 5 = nie, 4 = selten, 3 = manchmal, 2 = oft und 1 = immer. Die Bewertungen für jedes Element werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl zu ergeben, wobei höhere Bewertungen auf ein höheres Maß an gemeldeter Einhaltung hinweisen.

Bewertung der Krankheitsaktivität: Zu den sekundären Ergebnissen gehören das Ansprechen auf und die Zeit bis zum Ansprechen auf eine intravenöse Induktionstherapie mit Vedolizumab sowie das Ansprechen auf sowohl intravenöse als auch subkutane Erhaltungsdosen über 22 Wochen. Um die Krankheitsaktivität bei Teilnehmern mit Zöliakie zu messen, werden wir den Harvey-Bradshaw-Index (HBI) bewerten, ohne den Punkt zum Vorhandensein einer Bauchraumforderung einzubeziehen. HBI-Werte von weniger als 5, 5-7, 8-16 und >16 korrelieren mit symptomatischer Remission, leicht aktiven, mäßig aktiven bzw. schwer aktiven Symptomen. Ein Rückgang des HBI-Scores um 3 oder 4 korreliert gut mit einer symptomatischen Reaktion. Zusätzlich zur Berechnung der klinischen Remission und des Ansprechens anhand der oben genannten Maßnahmen erstellen die Prüfer ein Ergebnis einer steroidfreien Remission/Reaktion basierend darauf, ob der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Beurteilung gleichzeitig Steroide einnahm. Bei Teilnehmern mit CU und unbestimmter Kolitis wird die Krankheitsaktivität anhand des Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) bewertet. Es wurde gezeigt, dass ein SCCAI-Wert von <3 mit einer symptomatischen Remission korreliert, wohingegen ein Rückgang um 2 Punkte mit einer symptomatischen Reaktion korreliert. Die Ermittler berechnen die steroidfreie Remission wie oben. Um die Krankheitsaktivität mithilfe des Tappt-Systems zu beurteilen, verwenden die Forscher den 2-Punkte-PRO 2 für CD bzw. UC. Bei CD besteht der PRO 2-Score aus Fragen zur Häufigkeit des Stuhlgangs in der Vorwoche und zum Ausmaß der Bauchschmerzen. Ein PRO-2-Score von 8, 14 und 34 korrelierte mit einem Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) von 150, 220 bzw. 450. CDAI-Werte unter 150 stehen für eine klinische Remission, während Werte über 220 für eine mittelschwere bis schwere Erkrankung sprechen. Anstatt eine Gesamtpunktzahl zu berechnen, löst eine durchschnittliche Häufigkeit flüssigen Stuhlgangs pro Tag von > 4 und/oder ein durchschnittlicher Bauchschmerzwert von 2 (mäßig) oder höher eine Warnung aus. Für UC und unbestimmte Kolitis wird ein für UC spezifischer PRO-2-Score verwendet. Es umfasst Fragen zur Stuhlfrequenz und zu rektalen Blutungen. Ein Wert von 2 oder höher für die Stuhlfrequenz oder rektale Blutung löst eine Warnung aus.

Darüber hinaus werden, sofern verfügbar, zu jedem Zeitpunkt Ergebnisse des quantitativen c-reaktiven Proteins (CRP) und des fäkalen Calprotectin (FCP) aus der Krankenakte extrahiert, um die biologische Reaktion auf Vedolizumab zu beurteilen. Das Forschungspersonal verwendet den Wert, der dem Zeitpunkt der Bewertung am nächsten liegt. CRP korreliert einigermaßen gut mit der endoskopischen Krankheitsaktivität (r=0,56) und Werte <5 mg/dl haben einen negativen Vorhersagewert für die endoskopische Krankheitsaktivität von 29–61 %. Ebenso korreliert FCP gut mit der endoskopischen Krankheitsaktivität (r=0,53). hat aber einen besseren negativen Vorhersagewert für die endoskopische Krankheitsaktivität bei einem Wert von <250 µg/g (71–97 %). Ebenso sammeln die Ermittler Informationen zur endoskopischen Aktivität, sofern verfügbar. Für unbestimmte UC- und IBD-Typen verwenden die Forscher den Mayo Endoscopic Score (MES). Das MES wurde geändert, um die Bröckeligkeit in der Kategorie der leichten Erkrankungen zu beseitigen. Ein MES-Score von 0-1 steht im Einklang mit einer endoskopischen Verbesserung. Bei Teilnehmern mit CD beurteilen die Prüfer die endoskopische Aktivität mit dem Simple Endoscopic Score (SES-CD). Ein Wert von < 3 steht für eine inaktive Erkrankung, 3–6 für eine leicht aktive Erkrankung, 7–15 für eine mäßig aktive Erkrankung und ≥16 für eine schwere Erkrankung.

Die Ermittler werden im Intervall zwischen den Bewertungen auch den neuen Steroidkonsum (orale oder topische Behandlung) aufzeichnen.

Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung: Ein tertiäres Ergebnis der vorgeschlagenen Studie wird der Unterschied in der Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung zwischen den intravenösen und subkutanen Erhaltungsdosierungsschemata während der 22-wöchigen Studie sein. Für die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung verwenden die Forscher einen zusammengesetzten Endpunkt, der die Anzahl der Krankenhausaufenthalte, Besuche in der Notfallversorgung/Notaufnahme, IBD-bezogene Operationen, Telefonanrufe (Hausarzt und IBD-Anbieter), endoskopische Verfahren, bildgebende Untersuchungen sowie Blut- und Stuhltests umfasst. Die Ermittler werden zu jedem Zeitpunkt auch neue Verschreibungen für Kortikosteroide (Prednison und Budesonid) bewerten. Die Gesamtzahl der Ereignisse wird pro 100 Nachbeobachtungsjahre der Teilnehmer angepasst, da die beiden Gruppen zahlenmäßig ungleich sein werden. Darüber hinaus bewerten die Ermittler jedes Ergebnis einzeln. Der Zusammenhang zwischen Krankenhausaufenthalt und dringenden/Notaufnahmebesuchen zur IBD-Versorgung wird ebenfalls ermittelt. Informationen werden aus dem Selbstbericht der Teilnehmer bei jeder Bewertung entnommen. Dieser Ansatz wurde bei Patienten mit IBD mithilfe einer Modifikation des Canadian Community Health Survey validiert.

Bewertung der Lebensqualität und der vom Patienten berichteten Ergebnismaße (PRO): Zu den weiteren tertiären Ergebnismaßen gehören Lebensqualität und PROs. PROMIS ist ein von den National Institutes of Health finanziertes Instrument, das den selbstberichteten Gesundheitszustand des Patienten über einen Zeitraum von 7 Tagen bewertet. Die Teilnehmer berichten über die globale Gesundheit sowie verschiedene Komponenten der körperlichen, geistigen und sozialen Gesundheit, einschließlich körperlicher Funktionsfähigkeit, Angstzustände, Depressionen, Müdigkeit, Schlafstörungen und Schmerzbeeinträchtigungen. Höhere Werte weisen auf eine schlechtere Gesundheit hin. PROMIS-Scores können basierend auf den in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung gemessenen Domain-Scores in Gruppen eingeteilt werden, die innerhalb normaler Grenzen (<55), leicht (55 bis <60), mittelschwer (60 bis <70) und schwer (≥70) liegen (Kappelman, 2014; https://www.healthmeasures.net). Für andere Krankheitszustände, einschließlich chronischer Schmerzen, Schlaganfall, Arthrose und Krebs, wurden geringfügige Unterschiede von 2 bis 6 Punkten gemeldet.49

Selbstwirksamkeit: Unter Selbstwirksamkeit versteht man die Wahrnehmung der Fähigkeit eines Patienten, die Fähigkeiten zu erlernen, die erforderlich sind, um eine neue Herausforderung trotz Hindernissen zu meistern. Es wurde eine IBD-spezifische Selbstwirksamkeitsskala entwickelt. Der 29 Punkte umfassende Fragebogen umfasst Fragen zum Umgang mit medizinischer Versorgung, zu Stress und Emotionen, zu Symptomen und Krankheiten sowie zur Aufrechterhaltung der Remission. Die Antworten reichen von 1 – „Überhaupt nicht sicher“ bis 10 – „Völlig sicher“. Die Werte liegen zwischen 29 und 290, wobei höhere Werte mit einer größeren Selbstwirksamkeit einhergehen.

Soziale Determinanten der Gesundheit: Die Forscher planen, einen erheblichen Anteil von Teilnehmern aus benachteiligten Verhältnissen einzubeziehen, um die Diversität der Studienpopulation zu erhöhen. Außerdem planen die Forscher zu beurteilen, ob sich soziale Determinanten der Gesundheit auf die Therapietreue und das klinische Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie insgesamt oder differenziert auf der Grundlage der Durchführung einer Erhaltungstherapie auswirken. Die Ermittler werden Fragen zur finanziellen Belastung, Ernährungsunsicherheit, Versorgungsbedarf, Wohnstabilität, Transport und zwischenmenschlichen Sicherheitsfragen umfassen. Diese Komponenten wurden in Absprache mit Dr. Sara Horst ausgewählt, da ihre Einrichtung diese Fragestellungen in der klinischen Versorgung umfassend umsetzt.

Einstellungsumfrage: Die Teilnehmer füllen nach Abschluss der Studie eine 19-Punkte-Umfrage aus, um Informationen über ihre Wahrnehmung des Tappt-Systems zu sammeln. Jeder Punkt wird mit einer Skala von 1 bis 5 bewertet (d. h. wie schwierig war es, die Tappt-Etiketten zur Aufzeichnung der Medikamenteneinnahme der Teilnehmer zu verwenden, von 1 (sehr schwierig) bis 5 (überhaupt nicht schwierig)?).