Studio di efficacia e aderenza alla terapia sottocutanea vs. Vedolizumab per via endovenosa in pazienti con malattia infiammatoria intestinale utilizzando un nuovo intervento di MONITORAGGIO remoto (MONITOR)

Lo studio proposto è uno studio clinico multicentrico, in aperto, da condurre nell'arco di 22 settimane. I partecipanti verificheranno l'aderenza ai farmaci utilizzando il sistema basato sul web Tappt. Inoltre, i partecipanti completeranno una valutazione in due elementi dei sintomi al basale, settimanalmente per 6 settimane, quindi mensilmente fino alla settimana 22.

Tutti i partecipanti sono tenuti a compilare moduli elettronici di immissione dei dati al basale, 2, 6, 14 e 22 settimane. L'aderenza, l'attività della malattia, la qualità della vita, i PRO e l'autoefficacia delle IBD saranno misurati in ogni momento durante lo studio di 22 settimane. L'utilizzo dell'assistenza sanitaria sarà misurato a 22 settimane. Le informazioni demografiche e cliniche verranno raccolte durante la visita di riferimento. Le domande riguardanti i determinanti sociali della salute saranno valutate al basale.

I partecipanti saranno reclutati per questo studio da sette centri clinici: Capital Digestive Care, MMC (sito principale), New York University, Tulane University, University of North Carolina (centro di gestione dati), University of Cincinnati e Vanderbilt University. Da notare che la New York University ha accesso a una popolazione svantaggiata presso NYC Health + Hospitals/Bellevue e un sito comunitario a Long Island.

I pazienti con stomia saranno esclusi poiché il calcolo della frequenza dei movimenti intestinali non è possibile in questo contesto. Per ragioni simili, gli investigatori escluderanno i pazienti sottoposti a colectomia totale o subtotale e/o affetti da sindrome dell'intestino corto. In questi pazienti, i sintomi clinici sono meno affidabili per distinguere la malattia quiescente da quella attiva. Per l'ingresso nello studio non sarà richiesta la malattia attiva.

Tutti i farmaci concomitanti del partecipante verranno continuati durante lo studio. Durante lo studio sarà consentita l'aggiunta di nuovi farmaci per le malattie infiammatorie intestinali. Se il nuovo farmaco sostituisce vedolizumab, il farmaco sostitutivo verrà monitorato in modo simile.

Gli investigatori tenteranno di ridurre al minimo gli errori di misurazione raccogliendo i dati sui risultati attraverso l'acquisizione elettronica dei dati direttamente dai partecipanti.

I pazienti idonei completeranno il consenso informato e un sondaggio di base che raccoglierà informazioni demografiche e cliniche. Il gruppo di ricerca inserirà le informazioni del partecipante nel sistema basato sul web Tappt. Il gruppo di ricerca assegnerà quindi etichette intelligenti al regime di vedolizumab del partecipante, che verrà utilizzato dai partecipanti per registrare il loro utilizzo di vedolizumab. Ai partecipanti verranno spedite etichette intelligenti da apporre su una "carta" IV per le prime tre infusioni e per le successive infusioni ogni 8 settimane o ogni penna sottocutanea ogni 2 settimane. Il partecipante riceverà etichette sufficienti per un dosaggio di 154 giorni (22 settimane), più etichette aggiuntive per tenere conto delle etichette perse o danneggiate e dell'aumento della dose. Le variazioni della dose di vedolizumab saranno monitorate su base bisettimanale dai coordinatori dello studio. Qualsiasi modifica nel dosaggio verrà aggiornata sul sistema Tappt basato sul web; Non saranno richieste etichette aggiuntive poiché ai partecipanti vengono fornite etichette sufficienti per tenere conto dell'aumento della dose durante il periodo di studio. I partecipanti riceveranno materiale scritto e formazione virtuale su come applicare e utilizzare le etichette proprietarie, impostare il proprio profilo, utilizzare l'app Web rivolta al paziente e richiedere supporto tecnico all'helpdesk.

Al momento della dose di vedolizumab, i partecipanti scannerizzeranno l'etichetta intelligente toccandola con il proprio dispositivo mobile per verificare che stanno assumendo il farmaco. Dopo la scansione, i partecipanti riceveranno immediatamente una notifica sul proprio dispositivo che indica che l'etichetta è stata scansionata con successo e che la loro aderenza ai farmaci è stata aggiornata nel loro profilo. Ogni giorno in cui è prevista la scadenza di vedolizumab, i partecipanti riceveranno un promemoria tramite messaggio SMS. Se i partecipanti non riescono a scansionare l'etichetta in un dato momento (come previsto dal loro regime terapeutico specifico), i partecipanti riceveranno un promemoria via SMS di fine giornata. I partecipanti avranno anche un "periodo di grazia" per registrare le dosi entro 3 giorni dal regime di sottosomministrazione programmato e 7 giorni all'interno del regime IV, e saranno comunque considerati aderenti al loro programma. Se il partecipante non ha registrato una dose al termine del periodo di grazia, riceverà un messaggio di testo che lo invita a rispondere a un sondaggio sul motivo per cui ha saltato la dose. I partecipanti completeranno inoltre una valutazione dei risultati riportati dal paziente (PRO) 2 al basale, settimanalmente per 6 settimane e poi mensilmente per le intere 22 settimane dello studio attivato dalla piattaforma Tappt, tramite un collegamento HTML inviato ai partecipanti tramite messaggio SMS. Il team di ricerca potrà inoltre inviare il sondaggio PRO2 ai partecipanti in qualsiasi momento, a loro discrezione, se i partecipanti stanno riscontrando una riacutizzazione o al momento di una modifica della dose di vedolizumab o di un cambiamento nella terapia avanzata. Gli articoli per PRO 2 variano in base al tipo di malattia. L'app Web offre ai partecipanti visibilità sui loro modelli di aderenza ai farmaci e sulle dosi imminenti, nonché l'opportunità di rispondere a domande relative ai PRO o ai motivi per cui hanno saltato le dosi. Gli algoritmi del sistema inviano ai partecipanti avvisi e promemoria personalizzati per aiutarli a rimanere coinvolti nelle cure.

Due dosi mancate di vedolizumab sottocutaneo entro 28 giorni e una dose mancata di vedolizumab per via endovenosa entro 8 settimane attiveranno un avviso. Se vengono attivati ​​avvisi per mancata aderenza, un infermiere clinico, un farmacista o un assistente sociale contatteranno il partecipante per identificare gli ostacoli all'adesione; se possibile verrà avviata la bonifica. Per i partecipanti con CD, un punteggio PRO 2 del dolore addominale pari a 2 (moderato) o superiore e/o una frequenza di feci liquide >4 attiverà un avviso. Per i partecipanti con CU, un punteggio di sanguinamento rettale pari a 2 e/o un punteggio di frequenza delle feci pari a 2 attiverà un avviso (sangue evidente per la maggior parte del tempo o solo sangue che passa e frequenza delle feci > 2 feci in più del normale rispettivamente). Quando i centri ricevono avvisi che li informano di non aderenza e/o di sintomi intestinali da moderati a gravi, comunicheranno questi risultati al team di assistenza appropriato, nonché al fornitore del partecipante e al ricercatore principale del centro entro un giorno lavorativo. Se il partecipante ha elencato uno o più motivi per la non adesione, anche questo dovrebbe essere comunicato. Una volta che il team di assistenza clinica e il fornitore hanno determinato una linea d'azione, l'avviso dovrebbe essere risolto con una risposta registrata nel portale di amministrazione Tappt in merito all'azione specifica intrapresa.

I team clinici possono rivedere i dati dei partecipanti in tempo reale attraverso un'interfaccia rivolta al fornitore conforme a HIPAA. Per ridurre l'onere del monitoraggio tra i team clinici, gli algoritmi intelligenti inviano anche avvisi automatici via e-mail al team clinico quando l'adesione dei partecipanti o i PRO scendono al di sotto delle soglie predeterminate o quando un partecipante segnala un errore sul proprio profilo. Questi avvisi possono supportare i team clinici nel follow-up dei pazienti in modo tempestivo per ridurre il rischio di risultati insoddisfacenti.

Tappt collegherà inoltre i partecipanti al materiale educativo specifico per i farmaci sul sito web della Crohn's and Colitis Foundation e ai video educativi per ciascuna classe di farmaci, incluso vedolizumab, nonché ad altri argomenti come benessere, nutrizione e medicina alternativa.

Le misure di esito riportate di seguito saranno valutate al basale, 6, 14 e 22 settimane dopo l'inizio del trattamento. Tutte le misure dei risultati verranno acquisite elettronicamente e non richiederanno uno studio o una visita in ufficio.

Aderenza al trattamento: l'esito primario dello studio proposto sarà la differenza nell'MPR medio tra vedolizumab per via endovenosa e sottocutanea durante lo studio di 22 settimane. L'MPR medio sarà calcolato come segue: MPR = numero di giorni di fornitura di farmaci ottenuti nel periodo di osservazione/numero totale di giorni nel periodo di osservazione. Se un partecipante interrompe vedolizumab ma inizia il trattamento con un altro farmaco idoneo, l'MPR continuerà a essere calcolato. Eventuali ritardi nell'inizio di un nuovo trattamento verranno adeguati al numero totale di giorni nel periodo di osservazione (vale a dire, se il farmaco A viene sospeso e il farmaco B viene iniziato 2 settimane dopo, il periodo di osservazione totale sarà di 365-14 giorni o 351 giorni ). I coordinatori della ricerca confermeranno i dati sull’uso di vedolizumab. L'adesione auto-riferita sarà valutata con il questionario MARS-5. MARS-5 è uno strumento affidabile e validato che comprende cinque domande; le risposte sono classificate su una scala a cinque punti, dove 5 = mai, 4 = raramente, 3 = qualche volta, 2 = spesso e 1 = sempre. I punteggi per ciascun elemento vengono sommati per fornire un punteggio totale, dove i punteggi più alti indicano livelli più elevati di aderenza segnalati.

Valutazione dell'attività della malattia: gli esiti secondari includeranno la risposta e il tempo di risposta alla terapia di induzione per via endovenosa con vedolizumab e la risposta alla dose di mantenimento sia per via endovenosa che sottocutanea per 22 settimane. Per misurare l'attività della malattia nei partecipanti con celiachia, valuteremo l'indice Harvey Bradshaw (HBI) senza includere l'elemento relativo alla presenza di una massa addominale. Punteggi HBI inferiori a 5, 5-7, 8-16 e >16 sono correlati rispettivamente con remissione sintomatica, sintomi lievemente attivi, moderatamente attivi e gravemente attivi. Una diminuzione del punteggio HBI pari a 3 o 4 si correla bene con una risposta sintomatica. Oltre a calcolare la remissione clinica e la risposta utilizzando le misure di cui sopra, i ricercatori creeranno un risultato di remissione/risposta senza steroidi in base al fatto che il partecipante assumesse contemporaneamente steroidi al momento della valutazione. Nei partecipanti con CU e colite indeterminata, l'attività della malattia sarà valutata con il Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI). È stato dimostrato che un punteggio SCCAI <3 è correlato alla remissione sintomatica, mentre una diminuzione di 2 punti ha dimostrato di essere correlato alla risposta sintomatica. Gli investigatori calcoleranno la remissione senza steroidi come sopra. Per valutare l'attività della malattia utilizzando il sistema Tappt, i ricercatori utilizzeranno il PRO 2 a 2 elementi rispettivamente per CD e UC. Per la CD, il punteggio PRO 2 comprende domande riguardanti la frequenza dei movimenti intestinali nella settimana precedente e l'entità del dolore addominale. Un punteggio PRO-2 di 8, 14 e 34 era correlato con un punteggio dell'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) rispettivamente di 150, 220 e 450. I punteggi CDAI inferiori a 150 sono coerenti con la remissione clinica mentre i punteggi >220 sono coerenti con una malattia da moderata a grave. Invece di calcolare un punteggio totale, una frequenza media di feci liquide al giorno > 4 e/o un punteggio medio di dolore addominale pari a 2 (moderato) o superiore attiverà un avviso. Per la CU e la colite indeterminata verrà utilizzato un punteggio PRO-2 specifico per la CU. Comprende domande relative alla frequenza delle feci e al sanguinamento rettale. Un punteggio pari o superiore a 2 per la frequenza delle feci o il sanguinamento rettale attiverà un avviso.

Inoltre, se disponibili, i risultati quantitativi della proteina c reattiva (CRP) e della calprotectina fecale (FCP) verranno estratti dalla cartella clinica in ogni momento per valutare la risposta biologica a vedolizumab. Il personale di ricerca utilizzerà il valore più vicino al momento della valutazione. La PCR correla ragionevolmente bene con l'attività della malattia endoscopica (r=0,56) e i valori <5 mg/dl hanno un valore predittivo negativo per l'attività della malattia endoscopica del 29-61%. Allo stesso modo, la FCP si correla bene con l’attività della malattia endoscopica (r=0,53) ma ha un valore predittivo negativo migliore per l'attività della malattia endoscopica utilizzando un valore <250 mcg/g (71-97%). Allo stesso modo, gli investigatori raccoglieranno informazioni sull'attività endoscopica, se disponibili. Per il tipo di CU e IBD indeterminato, gli investigatori utilizzeranno il punteggio endoscopico Mayo (MES). Il MES è stato modificato per rimuovere la friabilità nella categoria delle malattie lievi. Un punteggio MES pari a 0-1 è coerente con un miglioramento endoscopico. Per i partecipanti con CD, gli investigatori valuteranno l'attività endoscopica con il punteggio endoscopico semplice (SES-CD). Un punteggio < 3 è coerente con una malattia inattiva, 3-6 lievemente attiva, 7-15 moderatamente attiva e ≥ 16 gravemente attiva.

gli investigatori registreranno anche il nuovo uso di steroidi (trattamento orale o topico) nell'intervallo tra le valutazioni.

Utilizzo sanitario: un risultato terziario dello studio proposto sarà la differenza nell'utilizzo sanitario tra i regimi di dosaggio di mantenimento per via endovenosa e sottocutanea durante lo studio di 22 settimane. Per l'utilizzo sanitario, i ricercatori utilizzeranno un endpoint composito che comprende il conteggio dei ricoveri, delle visite di cure urgenti/al pronto soccorso, degli interventi chirurgici correlati alle IBD, delle chiamate telefoniche (assistenza di base e fornitore di IBD), procedure endoscopiche, esami di imaging e analisi del sangue e delle feci. i ricercatori valuteranno anche nuove prescrizioni di corticosteroidi (prednisone e budesonide) in ogni momento. Gli eventi totali verranno adeguati per 100 anni di partecipanti di follow-up, poiché i due gruppi saranno in numero disuguale. Inoltre, i ricercatori valuteranno ciascun risultato individualmente. Verrà determinata anche la correlazione tra il ricovero ospedaliero e le visite urgenti/al pronto soccorso e la cura delle IBD. Le informazioni saranno ottenute dall'autovalutazione dei partecipanti ad ogni valutazione. Questo approccio è stato validato in pazienti con IBD utilizzando una modifica del Canadian Community Health Survey.

Valutazione della qualità della vita e misure di esito riferite dal paziente (PRO): ulteriori misure di risultati terziari includeranno la qualità della vita e le PRO. PROMIS è uno strumento finanziato dal National Institutes of Health che valuta la salute dichiarata dal paziente in un periodo di 7 giorni. I partecipanti riferiscono che la salute globale, diversi componenti della salute fisica, mentale e sociale, tra cui la funzione fisica, l’ansia, la depressione, l’affaticamento, i disturbi del sonno e l’interferenza del dolore, e punteggi più alti indicano una salute peggiore. I punteggi PROMIS possono essere raggruppati in gruppi come entro i limiti normali (<55), lieve (da 55 a <60), moderato (da 60 a <70) e grave (≥70) sulla base dei punteggi di dominio misurati nella popolazione generale degli Stati Uniti (Kappelman, 2014; https://www.healthmeasures.net). Sono state riportate differenze minimamente importanti da 2 a 6 punti per altri stati patologici, tra cui dolore cronico, ictus, osteoartrite e cancro.49

Autoefficacia: l'autoefficacia è la percezione della capacità di un paziente di impegnarsi nelle competenze necessarie per affrontare una nuova sfida affrontando gli ostacoli. È stata sviluppata una scala di autoefficacia specifica per le IBD. Il questionario composto da 29 voci include domande sulla gestione delle cure mediche, sullo stress e sulle emozioni, sui sintomi e sulla malattia e sul mantenimento della remissione. Le risposte vanno da 1-per niente sicuro a 10-assolutamente sicuro. I punteggi vanno da 29 a 290 con punteggi più alti correlati a una maggiore autoefficacia.

Determinanti sociali della salute: i ricercatori prevedono di includere una percentuale significativa di partecipanti provenienti da contesti svantaggiati per aumentare la diversità della popolazione in studio. Inoltre, i ricercatori intendono valutare se i determinanti sociali della salute influiscono sull'aderenza e sulla risposta clinica alla terapia medica in generale o in modo differenziale in base alla somministrazione del trattamento di mantenimento. Gli investigatori includeranno domande sulla tensione delle risorse finanziarie, sull'insicurezza alimentare, sui bisogni dei servizi pubblici, sulla stabilità abitativa, sui trasporti e su questioni di sicurezza interpersonale. Questi componenti sono stati selezionati in consultazione con la Dott.ssa Sara Horst poiché la sua istituzione sta implementando ampiamente queste domande per l'assistenza clinica.

Sondaggio attitudinale: al termine dello studio i partecipanti completeranno un sondaggio di 19 elementi per raccogliere informazioni relative alle loro percezioni del sistema Tappt. A ogni voce viene assegnato un punteggio da 1 a 5 (ovvero, quanto è stato difficile utilizzare le etichette Tappt per registrare l'assunzione di farmaci da parte dei partecipanti, da 1 (molto difficile) a 5 (per niente difficile)?).