Badanie skuteczności i przyczepności preparatów podskórnych vs. Dożylny wedolizumab u pacjentów z chorobą zapalną jelit przy zastosowaniu nowatorskiej interwencji w zakresie zdalnego monitorowania (MONITOR)

Proponowane badanie jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym, które będzie prowadzone przez 22 tygodnie. Uczestnicy będą weryfikować przestrzeganie zaleceń lekarskich za pomocą systemu internetowego Tappt. Dodatkowo uczestnicy przeprowadzą dwuelementową ocenę objawów na początku badania, co tydzień przez 6 tygodni, a następnie co miesiąc do 22 tygodnia.

Wszyscy uczestnicy są zobowiązani do wypełnienia elektronicznych formularzy wprowadzania danych na początku badania oraz po 2, 6, 14 i 22 tygodniach. Przestrzeganie zaleceń, aktywność choroby, jakość życia, PRO i poczucie własnej skuteczności w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit będą mierzone w każdym punkcie czasowym podczas 22-tygodniowego badania. Stopień wykorzystania opieki zdrowotnej będzie mierzony po 22 tygodniach. Podczas wizyty początkowej zostaną zebrane dane demograficzne i kliniczne. Pytania dotyczące społecznych uwarunkowań zdrowia będą oceniane na początku.

Do badania rekrutowani będą uczestnicy z siedmiu ośrodków klinicznych: Capital Digestive Care, MMC (ośrodek wiodący), New York University, Tulane University, University of North Carolina (centrum zarządzania danymi), University of Cincinnati i Vanderbilt University. Warto zauważyć, że Uniwersytet Nowojorski ma dostęp do populacji znajdującej się w niekorzystnej sytuacji w NYC Health + Hospitals / Bellevue oraz w ośrodku społecznościowym na Long Island.

Pacjenci ze stomią zostaną wykluczeni, ponieważ w tym przypadku nie jest możliwe obliczenie częstotliwości wypróżnień. Z podobnych powodów badacze wykluczą z badania pacjentów, którzy przeszli całkowitą lub częściową kolektomię i/lub cierpią na zespół krótkiego jelita. U tych pacjentów objawy kliniczne są mniej wiarygodne w odróżnieniu choroby spokojnej od aktywnej. Do wzięcia udziału w badaniu nie jest wymagana aktywna choroba.

Wszystkie towarzyszące leki uczestnika będą kontynuowane w trakcie badania. W trakcie badania dozwolone będzie dodawanie nowych leków na IBD. Jeśli nowy lek zastąpi wedolizumab, lek zastępczy będzie monitorowany w podobny sposób.

Badacze spróbują zminimalizować błąd pomiaru, zbierając dane dotyczące wyników drogą elektroniczną bezpośrednio od uczestników.

Kwalifikujący się pacjenci wypełnią świadomą zgodę i wypełnią podstawową ankietę gromadzącą informacje demograficzne i kliniczne. Zespół badawczy wprowadzi informacje o uczestniku do systemu internetowego Tappt. Następnie zespół badawczy przypisze do schematu leczenia wedolizumabu stosowane przez uczestnika inteligentne etykiety, które będą wykorzystywane przez uczestników do rejestrowania stosowania wedolizumabu. Uczestnicy otrzymają inteligentne etykiety, które należy przymocować do „karty” dożylnej dla pierwszych trzech infuzji i kolejnych infuzji co 8 tygodni lub wstrzykiwacza podskórnego co 2 tygodnie. Uczestnik otrzyma wystarczającą ilość etykiet na dawkowanie przez 154 dni (22 tygodnie) oraz dodatkowe etykiety uwzględniające utracone lub uszkodzone etykiety i zwiększenie dawki. Zmiany dawki wedolizumabu będą monitorowane co dwa tygodnie przez koordynatorów badania. Wszelkie zmiany w dawkowaniu będą aktualizowane w systemie internetowym Tappt; dodatkowe etykiety nie będą wymagane, ponieważ uczestnicy otrzymają wystarczającą liczbę etykiet, aby uwzględnić zwiększenie dawki w okresie badania. Uczestnicy otrzymają pisemne materiały i wirtualne szkolenie na temat dołączania i używania zastrzeżonych etykiet, konfigurowania swojego profilu, korzystania z aplikacji internetowej przeznaczonej dla pacjenta oraz korzystania z pomocy technicznej.

W momencie podania dawki wedolizumabu uczestnicy skanują inteligentną etykietę, dotykając jej urządzeniem mobilnym, aby sprawdzić, czy przyjmują lek. Po zeskanowaniu uczestnicy natychmiast otrzymają na swoim urządzeniu powiadomienie wskazujące, że etykieta została pomyślnie zeskanowana, a ich przestrzeganie zaleceń lekarskich zostało zaktualizowane w ich profilu. Każdego dnia przypadającego terminu przyjęcia wedolizumabu uczestnicy otrzymają przypomnienie za pośrednictwem wiadomości SMS. Jeśli uczestnicy nie zeskanują etykiety w określonym czasie (zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z ich konkretnego schematu leczenia), otrzymają SMS-a z przypomnieniem o zakończeniu dnia. Uczestnicy będą mieli także „okres karencji” na zarejestrowanie dawek w ciągu 3 dni od zaplanowanego schematu podcięcia i 7 dni w przypadku schematu podawania dożylnego, przy czym nadal będą uważani za przestrzegających swojego harmonogramu. Jeżeli uczestnik nie zapisał dawki po upływie okresu karencji, otrzyma wiadomość tekstową z prośbą o wypełnienie ankiety dotyczącej przyczyny pominięcia dawki. Uczestnicy będą również wypełniać ocenę wyników zgłaszanych przez pacjenta (PRO) 2 na początku badania, co tydzień przez 6 tygodni, a następnie co miesiąc przez całe 22 tygodnie badania uruchamianego przez platformę Tappt, za pośrednictwem łącza HTML wysyłanego do uczestników w wiadomości SMS. Zespół badawczy będzie mógł także wysłać uczestnikom ankietę PRO2 w dowolnym momencie, według własnego uznania, jeśli u uczestników wystąpi zaostrzenie choroby, w momencie zmiany dawki wedolizumabu lub zmiany terapii zaawansowanej. Elementy PRO 2 różnią się w zależności od rodzaju choroby. Aplikacja internetowa zapewnia uczestnikom wgląd w schematy przyjmowania leków i nadchodzące dawki, a także możliwość odpowiadania na pytania dotyczące uczestników PRO lub powodów, dla których pominęli dawki. Algorytmy systemu wysyłają uczestnikom spersonalizowane alerty i przypomnienia, aby pomóc im w dalszym zaangażowaniu się w opiekę.

Dwie pominięte dawki podciętego wedolizumabu w ciągu 28 dni i jedna pominięta dawka dożylnego wedolizumabu w ciągu 8 tygodni wywołają alert. Jeżeli zostaną uruchomione alerty w związku z nieprzestrzeganiem zaleceń, pielęgniarka kliniczna, farmaceuta lub pracownik socjalny skontaktuje się z uczestnikiem, aby zidentyfikować bariery w przestrzeganiu zaleceń. Jeżeli będzie to możliwe, zostaną rozpoczęte działania naprawcze. W przypadku uczestników z CD, alert dotyczący bólu brzucha w skali PRO 2 wynoszący 2 (umiarkowany) lub wyższy i/lub częstotliwość płynnego stolca > 4 uruchomi alert. W przypadku uczestników chorych na WZJG, wynik krwawienia z odbytu wynoszący 2 i/lub wynik częstości stolca wynoszący 2 uruchomi alarm (odpowiednio przez większość czasu oczywista krew lub sama krew i częstotliwość stolca > 2 stolce większa niż normalnie). Kiedy ośrodki otrzymają powiadomienia powiadamiające o nieprzestrzeganiu zaleceń i/lub umiarkowanych do ciężkich objawach jelitowych, przekażą te wyniki odpowiedniemu zespołowi opiekuńczemu, świadczeniodawcy uczestnikowi i głównemu badaczowi ośrodka w ciągu jednego dnia roboczego. Jeżeli uczestnik podał powód(y) nieprzestrzegania zasad, należy o tym również poinformować. Gdy zespół opieki klinicznej i świadczeniodawca ustalą sposób działania, alert powinien zostać rozwiązany poprzez zarejestrowanie odpowiedzi w portalu administracyjnym Tappt dotyczącej konkretnego podjętego działania.

Zespoły kliniczne mogą przeglądać dane swoich uczestników w czasie rzeczywistym za pośrednictwem interfejsu dostawcy zgodnego z ustawą HIPAA. Aby zmniejszyć obciążenie związane z monitorowaniem zespołów klinicznych, inteligentne algorytmy wysyłają także automatyczne powiadomienia e-mail do zespołu klinicznego, gdy poziom uczestnictwa uczestników lub PRO spadnie poniżej wcześniej określonych progów lub gdy uczestnik zgłosi błąd w swoim profilu. Alerty te mogą pomóc zespołom klinicznym w monitorowaniu pacjentów w odpowiednim czasie, aby zmniejszyć ryzyko złych wyników leczenia.

Tappt udostępni także uczestnikom łącza do materiałów edukacyjnych dotyczących konkretnych leków w witrynie internetowej Fundacji Leśniowskiego-Crohna i jelita grubego oraz filmów edukacyjnych dotyczących każdej klasy leków, w tym wedolizumabu, a także innych tematów, takich jak dobre samopoczucie, odżywianie i medycyna alternatywna.

Poniższe pomiary wyniku zostaną ocenione na początku leczenia, 6, 14 i 22 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Wszystkie pomiary wyników zostaną zarejestrowane elektronicznie i nie będą wymagały wizyty w badaniu ani w biurze.

Przestrzeganie leczenia: Głównym wynikiem proponowanego badania będzie różnica w średnim MPR pomiędzy wedolizumabem podawanym dożylnie i podskórnie podczas 22-tygodniowego badania. Średni MPR zostanie obliczony w następujący sposób: MPR = liczba dni zaopatrzenia w lek uzyskana w okresie obserwacji/całkowita liczba dni w okresie obserwacji. Jeśli uczestnik zaprzestanie stosowania wedolizumabu, ale rozpocznie leczenie innym kwalifikującym się lekiem, MPR będzie nadal obliczany. Wszelkie opóźnienia w rozpoczęciu nowego leczenia zostaną uwzględnione w całkowitej liczbie dni okresu obserwacji (tj. jeśli odstawienie leku A i rozpoczęcie podawania leku B 2 tygodnie później, całkowity okres obserwacji wyniesie 365–14 dni lub 351 dni ). Koordynatorzy badań potwierdzą dane dotyczące stosowania wedolizumabu. Samodzielne przestrzeganie zaleceń zostanie ocenione za pomocą kwestionariusza MARS-5. MARS-5 to wiarygodne i sprawdzone narzędzie, które zawiera pięć pytań; Odpowiedzi oceniane są na pięciopunktowej skali, gdzie 5 = nigdy, 4 = rzadko, 3 = czasami, 2 = często i 1 = zawsze. Wyniki dla każdego elementu sumuje się, aby uzyskać wynik całkowity, przy czym wyższe wyniki wskazują na wyższy poziom zgłaszanego przestrzegania zasad.

Ocena aktywności choroby: Drugorzędne wyniki będą obejmować odpowiedź i czas uzyskania odpowiedzi na dożylną terapię indukcyjną wedolizumabem oraz odpowiedź na dożylne i podskórne dawkowanie podtrzymujące przez 22 tygodnie. Aby zmierzyć aktywność choroby u osób z CD, ocenimy wskaźnik Harveya Bradshawa (HBI) bez uwzględniania pozycji dotyczącej obecności guza w jamie brzusznej. Wyniki HBI mniejsze niż 5, 5–7, 8–16 i > 16 korelują odpowiednio z remisją objawową, objawami umiarkowanie aktywnymi, umiarkowanie aktywnymi i silnie aktywnymi. Spadek wyniku HBI o 3 lub 4 dobrze koreluje z odpowiedzią objawową. Oprócz obliczenia remisji klinicznej i odpowiedzi na podstawie powyższych miar, badacze sporządzą wynik remisji/odpowiedzi bez steroidów na podstawie tego, czy uczestnik przyjmował jednocześnie steroidy w momencie oceny. U uczestników chorych na WZJG i nieokreślone zapalenie jelita grubego aktywność choroby będzie oceniana za pomocą prostego klinicznego wskaźnika aktywności zapalenia jelita grubego (SCCAI). Wykazano, że wynik SCCAI wynoszący <3 koreluje z remisją objawową, natomiast wykazano, że spadek o 2 punkty koreluje z odpowiedzią objawową. Badacze obliczą remisję bez sterydów jak powyżej. Aby ocenić aktywność choroby za pomocą systemu Tappt, badacze wykorzystają 2-punktowy PRO 2 odpowiednio w przypadku CD i UC. W przypadku CD wynik PRO 2 składa się z pytań dotyczących częstotliwości wypróżnień w poprzednim tygodniu i stopnia bólu brzucha. Wynik PRO-2 wynoszący 8, 14 i 34 korelował z wynikiem wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) wynoszącym odpowiednio 150, 220 i 450. Wyniki CDAI mniejsze niż 150 odpowiadają remisji klinicznej, podczas gdy wyniki > 220 odpowiadają chorobie umiarkowanej do ciężkiej. Zamiast obliczania całkowitego wyniku, ostrzeżenie zostanie wygenerowane przy średniej częstotliwości oddawania płynnego stolca na dzień > 4 i/lub średnim wyniku bólu brzucha wynoszącym 2 (umiarkowany) lub wyższym. W przypadku WZJG i nieokreślonego zapalenia jelita grubego zostanie zastosowana skala PRO-2 specyficzna dla WZJG. Zawiera pytania dotyczące częstotliwości oddawania stolca i krwawienia z odbytu. Wynik 2 lub wyższy dla częstości stolca lub krwawienia z odbytu uruchomi alert.

Ponadto, jeśli będą dostępne, z dokumentacji medycznej zostaną pobrane z dokumentacji medycznej w każdym punkcie czasowym ilościowe wyniki oznaczania białka reaktywnego (CRP) i kalprotektyny w kale w celu oceny odpowiedzi biologicznej na wedolizumab. Pracownicy naukowi zastosują wartość najbliższą momentowi oceny. CRP dość dobrze koreluje z aktywnością choroby endoskopowej (r=0,56), a wartości <5 mg/dl mają ujemną wartość predykcyjną dla aktywności choroby endoskopowej wynoszącą 29-61%. Podobnie FCP dobrze koreluje z aktywnością choroby endoskopowej (r=0,53) ale ma lepszą ujemną wartość predykcyjną dla endoskopowej aktywności choroby przy wartości <250 mcg/g (71-97%). Podobnie badacze będą zbierać informacje na temat aktywności endoskopowej, jeśli będą dostępne. W przypadku nieokreślonego typu UC i IBD badacze zastosują skalę endoskopową Mayo (MES). MES został zmodyfikowany w celu usunięcia kruchości w kategorii chorób łagodnych. Wynik MES wynoszący 0-1 jest zgodny z poprawą endoskopową. W przypadku uczestników z CD badacze ocenią aktywność endoskopową za pomocą prostego wyniku endoskopowego (SES-CD). Wynik < 3 odpowiada chorobie nieaktywnej, 3-6 średnio aktywnej, 7-15 średnio aktywnej i ≥16 poważnie aktywnej.

badacze będą również rejestrować nowe użycie sterydów (leczenie doustne lub miejscowe) w przerwie między ocenami.

Wykorzystanie opieki zdrowotnej: Trzeciorzędowym wynikiem proponowanego badania będzie różnica w korzystaniu z opieki zdrowotnej pomiędzy schematami dawkowania podtrzymującego dożylnego i podskórnego podczas 22-tygodniowego badania. W przypadku korzystania z opieki zdrowotnej badacze będą wykorzystywać złożony punkt końcowy obejmujący liczbę hospitalizacji, wizyty w nagłych przypadkach na oddziałach ratunkowych, operacje związane z IBD, rozmowy telefoniczne (podstawowa opieka zdrowotna i świadczeniodawcy z IBD), procedury endoskopowe, badania obrazowe oraz badania krwi i kału. badacze będą również oceniać nowe recepty na kortykosteroidy (prednizon i budezonid) w każdym punkcie czasowym. Łączna liczba zdarzeń zostanie skorygowana w przeliczeniu na 100 uczestnicząco-lat obserwacji, ponieważ liczebność obu grup będzie nierówna. Ponadto badacze ocenią każdy wynik indywidualnie. Określony zostanie również związek hospitalizacji i wizyt w izbie przyjęć w trybie nagłym z leczeniem IBD. Informacje zostaną uzyskane z raportu własnego uczestnika przy każdej ocenie. Podejście to zostało potwierdzone u pacjentów z IBD przy użyciu modyfikacji Canadian Community Health Survey.

Ocena jakości życia i mierników wyników zgłaszanych przez pacjenta (PRO): Dodatkowe mierniki wyników trzeciorzędnych będą obejmować jakość życia i PRO. PROMIS to instrument finansowany przez Narodowy Instytut Zdrowia, który ocenia stan zdrowia pacjenta zgłaszany przez pacjenta w okresie 7 dni. Uczestnicy zgłaszają ogólny stan zdrowia, różne elementy zdrowia fizycznego, psychicznego i społecznego, w tym sprawność fizyczną, stany lękowe, depresję, zmęczenie, zaburzenia snu i zakłócanie bólu, a wyższe wyniki wskazują na gorszy stan zdrowia. Wyniki PROMIS można pogrupować jako mieszczące się w granicach normy (<55), łagodne (55 do <60), umiarkowane (60 do <70) i ​​ciężkie (≥70) w oparciu o wyniki dziedzinowe mierzone w ogólnej populacji USA (Kappelman, 2014; https://www.healthmeasures.net). W przypadku innych stanów chorobowych, w tym bólu przewlekłego, udaru, choroby zwyrodnieniowej stawów i raka, odnotowano minimalnie istotne różnice wynoszące 2–6 punktów.49

Poczucie własnej skuteczności: Poczucie własnej skuteczności to postrzeganie zdolności pacjenta do zaangażowania się w umiejętności niezbędne do sprostania nowemu wyzwaniu w obliczu przeszkód. Opracowano skalę poczucia własnej skuteczności dostosowaną do IBD. Kwestionariusz składający się z 29 pozycji zawiera pytania dotyczące zarządzania opieką medyczną, stresem i emocjami, objawami i chorobą oraz utrzymaniem remisji. Odpowiedzi wahają się od 1 – Wcale nie jestem pewien do 10 – Całkowicie pewien. Wyniki wahają się od 29 do 290, przy czym wyższe wyniki korelują z większym poczuciem własnej skuteczności.

Społeczne determinanty zdrowia: Badacze planują włączyć do badania znaczną część uczestników ze środowisk defaworyzowanych, aby zwiększyć różnorodność badanej populacji. Badacze planują także ocenić, czy społeczne determinanty zdrowotne wpływają na przestrzeganie zaleceń i odpowiedź kliniczną na terapię medyczną w sposób ogólny czy zróżnicowany w zależności od sposobu prowadzenia leczenia podtrzymującego. Badacze będą zadawać pytania dotyczące napięć zasobów finansowych, braku bezpieczeństwa żywnościowego, potrzeb użyteczności publicznej, stabilności mieszkań, transportu i bezpieczeństwa interpersonalnego. Elementy te wybrano w porozumieniu z dr Sarą Horst, ponieważ jej instytucja szeroko wdraża te kwestie w opiece klinicznej.

Ankieta na temat postaw: Po zakończeniu badania uczestnicy wypełnią 19-elementową ankietę, aby zebrać informacje dotyczące ich postrzegania systemu Tappt. Każda pozycja jest oceniana w skali od 1 do 5 (tj. Jak trudno było używać etykiet Tappt do rejestrowania przyjmowania leków przez uczestnika, od 1 (bardzo trudne) do 5 (w ogóle nie trudne)?).