Studie s glioblastomem imunoterapie Povodem s nivolumabem a relatelimAB (GIANT)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsáno informovaný souhlas schválený IRB
2. Dospělí ≥ 18 let

3. Pacienti s buď:

   • Nově podezřelá diagnóza GBM na základě MRI
   • Předchozí diagnóza GBM a která neobdržela předchozí RT nebo chemoterapii
4. Pacienti, kteří podle názoru ošetřujícího neurochirurga vyžadují resekci
5. Ochotný podstoupit plánované chirurgické zákroky
6. Pokud pacient již dříve podstoupil biopsii na vnější instituci, souhlasí s poskytováním archivní tkáně z biopsie.

7. Hematologická funkce takto:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet destiček ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobin> 90 g/l
   • Čas protrombinu (PT) nebo částečný čas tromboplastinu (PTT) <1,5 x horní hranice normálního (ULN)

8. Funkce ledvin takto:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočítaná kreatininová clearance ≥ 40 ml/min pomocí vzorce Cockcroft-Gault (dodatek 1)

9. Jaterní funkce takto:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (výjimka: Pacient má známý nebo podezřelý Gilbertovo syndrom, pro které tuto diagnózu podporuje další laboratorní testování přímého a/nebo nepřímého bilirubinu. V těchto případech je přijatelný celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN)
   • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x Uln
   • Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (alt) ≤ 2,5 x uln
   • Sérový albumin ≥ 25 g/l
10. Výkonná výkonová skupina východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 (dodatek 2)
11. Délka života nejméně 12 měsíců
12. Negativní test viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
13. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBSAG) při screeningu
14. Negativní test protilátky hepatitidy C (anti-HCV) při screeningu
15. Schopen podstoupit mozkové MRI s kontrastem i bez

16. Lidé s plodným potenciálem musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepční metody (s mírou selhání <1%) během studijní léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijního léčiva a souhlasí s tím, že nedaří vejce (OVA, oocyty) za účelem reprodukce ve stejnou dobu. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

    • Kombinovaný estrogen a progestin obsahující hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace podávané orálně, intravaginálně nebo transdermálně
    • Hormonální antikoncepce pouze progestin spojená s inhibicí ovulace podávané ústně, injekcí nebo implantátem
    • Intrauterinní zařízení: Systém uvolňujícího hormony svlučování hormonů
    • Bilaterální tubální okluze
    • Vasektomizovaný partner
    • Sexuální abstinence: považována za vysoce účinnou metodu, pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celém období rizika spojeného s léčbou studie. Spolehlivost potřeb sexuální abstinence bude vyhodnocena ve vztahu k trvání studie a k obvyklému životnímu stylu pacienta Poznámka: Lidé jsou považováni za post menopauzální a nikoli o porodnicovém potenciálu, pokud mají 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorea s vhodným klinickým profilem (např. Věk vhodná anamnéza vazomotorických symptomů) nebo měla chirurgickou bilaterální oophorektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo tubální ligaci nejméně před 6 týdny. V případě samotné oophorektomie, pouze pokud byl reprodukční stav osoby potvrzen následným posouzením hormonální úrovně, se nepovažují za potlačující potenciál.
17. Sexuálně aktivní pacienti, kteří jsou schopni produkovat sperma, musí během pohlavního styku používat kondom a musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermií, od registrace do studie do 3 měsíců po poslední dávce léčby
18. Lidé s plodným potenciálem musí mít negativní vysoce citlivý test těhotenství v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) v době screeningu a do 48 hodin od zahájení zkušebního ošetření
19. Schopnost dodržovat harmonogram návštěvy studie a všechny požadavky protokolu

Kritéria pro vyloučení:

1. Nádory, kde hrubá celková resekce není ošetřujícím neurochirurgem považována za proveditelnou
2. Nádor zahrnuje mozečky, mozkový kmen nebo hluboké bazální ganglie
3. Pacienti, kteří vyžadují naléhavou resekci pro hromadný účinek, mozkový edém nebo hydrocefalus podle názoru ošetřujícího neurochirurga
4. Pacienti s kontraindikacemi na MRI nebo neochotní podstoupit MRI
5. Historie krvácení CNS, jak je definována mrtvicí do 6 měsíců před registrací
6. Předchozí imunoterapie
7. Kontraindikace k chirurgickému zákroku
8. Souběžná nebo předchozí (do 7 dnů před registrací) antikoagulační terapie, s výjimkou profylaktických heparinů s nízkou molekulovou hmotností nebo aspirinu s nízkou dávkou
9. Léčba imunosupresivními léky Poznámka: je povoleno nízkodávkové kortikosteroidy (≤ 2 mg/den dexamethason nebo ekvivalent) pro edém spojené s nádorem. Pacienti, kteří vyžadují kortikosteroidy> 2 mg/den dexamethason (nebo ekvivalentní) pro akutní mimořádné události během screeningového okna, budou způsobilí, pokud dávkování kortikosteroidů snižuje na ≤ 2 mg/den dexamethason (nebo ekvivalent) alespoň jeden den před počátečním zkušebním biopsií.
10. Active autoimmune disease or immune deficiency including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple sclerosis
11. Aktivní tuberkulóza
12. Pacient měl předchozí infekci SARS-CoV-2 buď podezřelé nebo potvrzené do 4 týdnů před screeningem. Akutní příznaky musely vyřešit a založené na léčbě hodnocení lékaře, neexistují žádné následky, které by pacientovi vystavily vyšší riziko přijetí zkušební léčby
13. Důkaz akutního intrakraniálního/intratumorálního krvácení, který vyžaduje naléhavou zásah
14. Závažná infekce do 4 týdnů před registrací
15. Léčba živou, oslabenou vakcínou do 4 týdnů před registrací nebo očekáváním potřeby takové vakcíny během studie nebo do 5 měsíců po konečné dávce nivolumabu a relatimlimAB
16. Pacienti s předchozí, nesouvisející malignitou vyžadující současnou aktivní léčbu s výjimkou cervikálního karcinomu in situ a přiměřeně ošetřeni bazálními buňkami nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo jiných malignit bez důkazů o nemoci po dobu 2 let a více let
17. Hlavní chirurgický zákrok, kromě diagnostiky, do 4 týdnů před registrací
18. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organising pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis Note: History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted
19. Pacient je těhotná nebo kojení/předávání hrudníku
20. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
21. Známá alergie nebo citlivost nivolumab, relatelimab, temozolomid nebo jejich pomocné látky
22. Pacient má jakoukoli poruchu, která může podle názoru na webu PI ohrozit schopnost pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas a/nebo dodržovat všechny požadované studijní postupy
23. Pacienti s anamnézou myokarditidy
24. Pacient má troponin T (TNT) nebo I (TNI)> 2 × Uln Poznámka: Pacienti s hladinami TNT nebo TNI mezi> 1 × až 2 × ULN budou způsobilí, pokud jsou hladiny opakování do 24 hodin ≤ 1 x ULN. Pokud jsou hladiny TNT nebo TNI mezi> 1 × až 2 x Uln do 24 hodin, musí být pacient vyhodnocen kardiologem. Pokud nejsou k dispozici hladiny opakování do 24 hodin, měl by být proveden opakovaný test co nejdříve. Pokud jsou hladiny opakování TNT nebo TNI po 24 hodinách <2 × Uln, musí být pacient vyhodnocen kardiologem. Po vyhodnocení kardiologa může být pacient způsobilý, pokud místo PI vyhodnotí příznivý přínos/riziko
25. Echokardiogram (ECHO) nebo vícegánství akvizice (MUGA) do 6 měsíců před registrací skenování ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%.
26. Historie nebo důkazy o jakékoli jiné klinicky významné poruše, stavu nebo onemocnění (s výjimkou těch výše uvedených), že podle názoru na webu PI představují riziko pro bezpečnost pacientů nebo zasahují do hodnocení studie, postupy nebo dokončení