Prueba de avance de inmunoterapia con glioblastoma con nivolumab y relatlimab (GIANT)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado aprobado por el IRB
2. Adultos ≥ 18 años de edad

3. Pacientes con cualquiera:

   • Un diagnóstico recién sospechoso de GBM basado en MRI
   • Un diagnóstico previo de GBM y que no han recibido RT o quimioterapia previos
4. Los pacientes que en opinión del neurocirujano tratan requieren resección
5. Dispuesto a someterse a procedimientos quirúrgicos planificados
6. Si el paciente se ha sometido previamente a una biopsia en una institución externa, consentimiento para proporcionar tejido de archivo de la biopsia.

7. Función hematológica de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/l
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobina> 90 g/l
   • Tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <1.5 x Límite superior de lo normal (ULN)

8. Función renal de la siguiente manera:

   • Creatinina sérica ≤ 1.5 x Uln o aclaramiento de creatinina calculada ≥ 40 ml/min usando la fórmula Cockcroft-Gault (Apéndice 1)

9. Función hepática de la siguiente manera:

   • Bilirrubina total ≤ 1.5 x Uln (Excepción: el paciente ha conocido o sospechado del síndrome de Gilbert para el cual las pruebas de laboratorio adicionales de bilirrubina directa y/o indirecta respaldan este diagnóstico. En estos casos, es aceptable una bilirrubina total de ≤ 3.0 x Uln)
   • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2.5 x Uln
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 x Uln
   • Albúmina sérica ≥ 25 g/l
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0-1 (Apéndice 2)
11. Esperanza de vida de al menos 12 meses
12. Prueba negativa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en la detección
13. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B negativa (HBSAG) en el detección
14. Prueba de anticuerpo de hepatitis C negativo (anti-VHC) en el detección
15. Capaz de someterse a una resonancia magnética cerebral con y sin contraste

16. Las personas con potencial de maternidad deben acordar utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de falla de <1%) durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de drogas del estudio y acordar no donar huevos (OVA, ovocitos) con el fin de reproducción durante el mismo período de tiempo. Los métodos aceptables de anticoncepción son:

    • Estrógeno combinado y progestina que contiene la anticoncepción hormonal asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, intravaginal o transdérmica
    • La anticoncepción hormonal solo por progestina asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, por inyección o por implante
    • Dispositivo intrauterino: sistema de liberación de hormonas intrauterinas
    • Oclusión de tubales bilateral
    • Socio vasectomizado
    • Abstinencia sexual: considerado un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante un período completo de riesgo asociado con el tratamiento del estudio. La confiabilidad de las necesidades de abstinencia sexual se evaluará en relación con la duración del estudio y con el estilo de vida habitual del paciente Nota: Las personas se consideran posmenopáusicas y no de potencial de maternidad si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. Ej. Historia apropiada para la edad de síntomas vasomotor) o ha tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura tubárica hace al menos 6 semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la persona ha sido confirmado por la evaluación de nivel de hormonas de seguimiento, no se consideran de potencial de maternidad.
17. Los pacientes sexualmente activos que pueden producir un esperma, deben usar un condón durante las relaciones sexuales y deben acordar abstenerse de la donación de espermatozoides, desde el registro en el estudio hasta 3 meses después de la última dosis de tratamiento
18. Las personas con potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero altamente sensible (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) en el momento de la detección y dentro de las 48 horas de comenzar el tratamiento del ensayo
19. Capacidad para adherirse al cronograma de visita de estudio y todos los requisitos de protocolo

Criterios de exclusión:

1. Tumores donde una resección total bruta no se considera factible por el neurocirujano tratante
2. El tumor involucra cerebelo, tronco encefálico o ganglios basales profundos
3. Pacientes que requieren resección urgente para el efecto de masa, edema cerebral o hidrocefalia en opinión del neurocirujano tratante
4. Pacientes con contraindicaciones para la resonancia magnética o que no están dispuestos a someterse a una resonancia magnética
5. Historia del sangrado del SNC según lo definido por el accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos al registro
6. Inmunoterapia previa
7. Contraindicación a la cirugía
8. Terapia de anticoagulación concurrente o anterior (dentro de los 7 días previos al registro), excepto las heparinas profilácticas de bajo peso molecular o la aspirina de dosis baja
9. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores Nota: Se permiten los corticosteroides de dosis bajas (≤ 2 mg/día dexametasona o equivalente) para el edema asociado a tumores. Los pacientes que requieren corticosteroides> 2mg/día dexametasona (o equivalente) para emergencias agudas durante la ventana de detección serán elegibles, si la dosificación de corticosteroides se reduce a ≤ 2 mg/día dexametasona (o equivalente) al menos un día antes de la biopsia inicial-biopsia ordenada.
10. Enfermedad autoinmune activa o deficiencia inmunológica que incluye, entre otros, la miastenia gravis, la miositis, la hepatitis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria, el síndrome de los antibuertos antibrosídicos, el síndrome de los múltiples síndrome, el síndrome de Wegenerosis, el síndrome de múltiples, o el síndrome de Guillain, o el síndrome de múltiples, o el síndrome de la barrilla, o el síndrome de Guillain, o el síndrome de múltiples, o el síndrome de Gandrome, o el síndrome de Guillain, o múltiples, o el síndrome de Guillain.
11. Tuberculosis activa
12. El paciente ha tenido una infección previa SARS-CoV-2, ya sea sospechada o confirmada dentro de las 4 semanas previas a la detección. Los síntomas agudos deben haber resuelto y, según el tratamiento de la evaluación del médico, no hay secuelas que colocen al paciente con un mayor riesgo de recibir tratamiento de ensayo
13. Evidencia de hemorragia intracraneal/intraumoral aguda, que requiere una intervención urgente
14. Infección severa dentro de las 4 semanas previas al registro
15. Tratamiento con una vacuna viva y atenuada dentro de las 4 semanas previas al registro, o la anticipación de la necesidad de tal vacuna durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de nivolumab y relatlimab
16. Los pacientes con malignidad previa y no relacionada que requieren un tratamiento activo actual con la excepción del carcinoma cervical in situ y el carcinoma de células basales o de células escamosas de tratamiento adecuado de la piel u otras malignas sin evidencia de enfermedad durante 2 años o más
17. Procedimiento quirúrgico importante, que no sea para el diagnóstico, dentro de las 4 semanas previas al registro
18. Historia de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizadora (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa Nota: Historia de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) se permite
19. El paciente está embarazada o amamantando/la caída de cofre
20. Trasplante de células madre alogénicas previas o órganos sólidos
21. Alergia o sensibilidad conocidas nivolumab, relatlimab, temozolomida o sus excipientes
22. El paciente tiene algún tipo de trastorno que, en opinión del sitio PI, puede comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito y/o cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos
23. Pacientes con antecedentes de miocarditis
24. El paciente tiene troponina T (TNT) o I (TNI)> 2 × Uln Nota: los pacientes con niveles TNT o TNI entre> 1 × a 2 × Uln serán elegibles si los niveles de repetición dentro de las 24 horas son ≤ 1 × Uln. Si los niveles de TNT o TNI están entre> 1 × a 2 × Uln dentro de las 24 horas, el paciente debe ser evaluado por un cardiólogo. Cuando los niveles de repetición dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba de repetición lo antes posible. Si los niveles de repetición de TNT o TNI más allá de las 24 horas son <2 × Uln, el paciente debe ser evaluado por un cardiólogo. Después de la evaluación del cardiólogo, el paciente puede ser elegible si el sitio PI evalúa un beneficio/riesgo favorable
25. Fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50% por ecocardiograma (eco) o escaneo de adquisición multigatada (MUGA) dentro de los 6 meses previos al registro
26. Historia o evidencia de cualquier otro trastorno clínicamente significativo, condición o enfermedad (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del Sitio PI, representaría un riesgo para la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación, procedimientos o finalización del estudio