Zanubrutinib, Obinutuzumab a Sonrotoclax u dříve neošetřených pacientů s CLL nebo SLL (BOSon)

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí mít CLL nebo SLL (Kritéria WHO).
• Účastník musí vyžadovat léčbu podle pokynů IWCLL.

• Účastníci nesmí mít předchozí systémovou terapii pro CLL nebo SLL, s výjimkou:

  • Je povoleno předchozí lokální záření pro symptomatické onemocnění.
  • Systémové kortikosteroidy s krátkým kurzem jsou přípustné pro kontrolu nemocí, zlepšení stavu výkonu nebo indikaci bez nárazy. Doba trvání steroidního průběhu však musí být ≤ 7 dní s maximální denní dávkou ≤ 100 mg prednisonu, ≤ 20 mg dexamethasonu nebo ekvivalentního a musí být před studiem vysazeno. Inhalační steroidy, topické steroidy a náhradní / stresové kortikosteroidy jsou povoleny nezávislé na výše uvedených pravidlech. Steroidy s nízkou dávkou pro ITP jsou také povoleny až k ekvivalentnímu prednisonu 20 mg/den v době přezkumu způsobilosti.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.

• Účastníci musí splňovat následující funkci orgánů a dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/µl bez podpory růstového faktoru (FilGrastim do 5 dnů nebo pegfilgrastim do 10 dnů od testu), pokud není jasně způsobeno zkoumaným onemocněním (na vyšetřovatele)
  • Destičky ≥ 75 000/µl, nebo ≥ 20 000/ul, pokud jsou jasně způsobeny studiem onemocnění (na vyšetřovatele)
  • Celkový bilirubin ≤2 x institucionální horní hranice normálního (ULN) nebo ≤ 3 x institucionální ULN, pokud kvůli Gilbertově syndromu, nebo se schválením PI, pokud je jasně způsobena studiem onemocnění
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x × Institucionální ULN
  • CRCL nebo GFR ≥ 30 ml/min, jak bylo odhadováno rovnicí Cockcroft-Gault, CKD-EPI rovnice nebo měřeno 24hodinovým sběrem moči
• U žen s plodným potenciálem musí být test těhotenství v séru negativní v období screeningu.

• U pacientů s porodem s plodným potenciálem: shoda používat vysoce účinné formy antikoncepce (tj. Ta, která má za následek nízkou míru selhání [<1% za rok], když se používá důsledně a správně) nebo zůstat abstinent (refrén od heterosexuálního invaze) během období léčby po poslední době po poslední době po poslední době po poslední době po poslední době na Sonroclse a pro pokračování v jeho používání po poslední době na zanubrutinibu nebo ≥ 90 dnů) a po poslední době po poslední době na zanubrutinib nebo ≥ 90 dnů) po poslední době zanubrutinibu nebo ≥ 90 dnů) po poslední době na zanubrutinib nebo ≥ 90 dnů) a ≥ 18 měsíců FTER poslední dávku Obinutuzumabu (který je později).

  • Žena je považována za potenciál s porodem, pokud je postmenarcheala, nedosáhla postmenopauzálního stavu (> 12 nepřetržitých měsíců amenorea bez identifikovaného příčiny než menopauzy), a není trvale neplodným kvůli chirurgickému zákroku (tj. Odstranění vajíček, vodopických trubic a/nebo uterus), které je stanoveno (e. ageneze). Definice porodu může být přizpůsobena pro sladění s místními pokyny nebo předpisy.
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání <1% za rok patří bilaterální tubální ligace, mužská sterilizace, hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci, intrauterinní zařízení uvolňující hormony a zařízení mědi. Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny bariérovou metodou.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální nebo postoovulační metody) a stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce.

• U mužů s partnerkou s partnerem pro plod nebo těhotné ženské partnerky: dohoda zůstat abstinent (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používat kondom kromě 1 z vysoce účinných metod antikoncepce uvedené níže, od doby, kdy si vzala první dávka studijního léčiva, a během posledního využití po posledním využití po poslední dose po poslední době po poslední dose nebo ≥ 90 dnů po posledním užívání nebo ≥ 90 dnů po poslední dávce nebo ≥ 90 dnů po posledním využití nebo ≥ 90 dnů po poslední dávce nebo ≥ 90 dnů po poslední dávce nebo. Sonrotoclax a po dobu ≥ 18 měsíců poslední dávku Obinutuzumabu (který je později).

  -Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovaného a obvyklého životního stylu pacienta. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální nebo postoovulační metody) a stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce.

• Ochota nedat nebo bankovní spermie nebo oocyty během celého období studie a po přerušení léčby po dobu ≥ 30 dnů po poslední dávce zanubrutinibu nebo ≥ 90 dnů po poslední dávce Sonrotoclax a po dobu ≥18 měsíců za poslední dávku Obinutuzumabu).
• Schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný dokument souhlasu. (Poskytování souhlasů v co nejvíce jazycích je podporováno)

Kritéria pro vyloučení:

• Známá histologická transformace z CLL nebo SLL na agresivní lymfom (tj. Richterova transformace).
• Aktivní malignita nebo systémová terapie do 2 let pro další malignitu, jejíž přirozená historie nebo léčba nemá potenciál zasahovat do posouzení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovacího režimu je způsobilé pro tento pokus; Místní/regionální terapie s léčebným záměrem, jako je chirurgická resekce nebo lokalizované záření do 3 let od léčby, je povolena.
• Jakákoli nekontrolovaná nemoc, která by podle názoru vyšetřovatele vylučovala podávání studijní terapie (např. Významné aktivní infekce, hypertenze, angina, arytmie, plicní onemocnění nebo autoimunitní dysfunkci).
• Kongresivní srdeční selhání, New York Heart Association III/IV. Nestabilní angina do 3 měsíců před screeningem, infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem. Historie klinicky významných arytmií (např. Trvalá komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes). Interval QT korigovaný srdeční frekvencí> 480 milisekund založený na Fridericiaově vzorci korigované pro blok bundle větev podle potřeby. HISTORIE MOBITZ II DRUHÉHO STRÁNKY NEBO TŘETÍ SRÁCE SRDCE bez stálého kardiostimulátoru.
• Přijetí vakcíny proti živému viru do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo potřeby vakcíny živého viru kdykoli během studijní léčby.
• Aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitická nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek).
• Známé krvácení diatézy. Historie těžké poruchy krvácení, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfúzi nebo jiný lékařský zásah.
• Předchozí hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů od studia nebo očekávání potřeby hlavního chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Známé krvácení nebo mrtvice CNS do 6 měsíců od studie.
• Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie.

• Historie infekce HIV nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C.

  • Pacienti s anamnézou HIV infekce, která je dobře kontrolována při antiretrovirové terapii, jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna následující kritéria: (1) Nedetekovatelná virová zátěž HIV standardním klinickým testem a (2) CD4+ T buňka>/= 200 buněk/mikrolitter). Poznámka: Mnoho HIV režimů je vyloučeno na základě lékových interakcí a souběžná antiretrovirová terapie musí být přijatelná na protokol.
  • Účastníci s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovaní jako pozitivní celková jádro protilátka hepatitidy B [HBCAB] a negativním HBSAG) mohou být zahrnuti, pokud je HBV DNA nedetekovatelná, a pokud je účastník ochoten provést vhodnou antivirovou profylaxi, jak je uvedeno a HBV DNA ve studii.
  • Pacienti pozitivní na protilátku viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní pro HCV RNA.

Známý stav nebo jiná klinická situace, která má za následek neschopnost spolknout orální léky, nebo by narušilo absorpci perorálních léků.

• Účastník samostatné vyšetřovací terapeutické pokusy, pokud není povoleno PI.
• Souběžná terapie s podáváním nebo podáváním do 5 poločasů 14 dnů před první dávkou studijního léčiva (podle toho, co je kratší), se středním nebo silným inhibitory nebo induktory CYP3A.
• Současné použití derivátů warfarinu nebo warfarinu.
• Současné použití duální antiagregační terapie.
• Předchozí systémová terapie pro CLL nebo SLL, s výjimkou lokalizovaných záření nebo kortikosteroidů podle 3.1.3.
• Předchozí monoklonální terapie anti-CD20 pro jakoukoli indikaci (maligní nebo neligní).
• Účastníci s kontraindikací na Obinutuzumab na základě známé hypersenzitivity (IGE-zprostředkované) reakce na obinutuzumab nebo na některý z jeho pomocných látek. Hypersenzitivita na zanubrutinib nebo Sonrotoclax.
• Spotřeba jednoho nebo více z následujících do 3 dnů před první dávkou studijního léčiva: grapefruitové nebo grapefruitové výrobky, Seville pomeranče včetně marmelády obsahující pomeranče Seville nebo hvězdné ovoce (Carambola).
• Známé psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by zasahovala do adherence studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny potenciál pro teratogenní nebo abortifacientní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u ošetřovatelských kojenců sekundární k léčbě matky, mělo by být kojení přerušeno před první dávkou studijního léčiva, pokud je matka léčena.
• Nekontrolovaná autoimunitní anémie a/nebo autoimunitní trombocytopenie (např. Idiopatická trombocytopenie purpura), např. S ​​potřebou probíhající léčby kortikosteroidů (viz 3.2.24).
• Vyžaduje trvalou potřebu léčby kortikosteroidů. Poznámka: Systémové kortikosteroidy musí být před prvním studovaným lékem plně zúženy/zastaveny.
• Nekontrolovaná hypertenze při screeningu, definovaná jako systolický krevní tlak> 170 mmHg a diastolický krevní tlak> 105 mmHg ≥ 2 po sobě jdoucí měření. U pacientů, kteří nesplňují tyto parametry pro nekontrolovanou hypertenzi, není pro způsobilost nutné opakované měření krevního tlaku.