Zanubrutinib, Obinutuzumab e Sonrotoclax em pacientes anteriormente não tratados com CLL ou SLL (BOSon)

Critérios de inclusão:

• O participante deve ter CLL ou SLL (OMS critérios).
• O participante deve exigir tratamento de acordo com as diretrizes da IWCLL.

• Os participantes não devem ter terapia sistêmica prévia para CLL ou SLL, exceto:

  • É permitida radiação local prévia para doenças sintomáticas.
  • Os corticosteróides sistêmicos de curto curso são permitidos para controle de doenças, melhora do status de desempenho ou indicação não-câncer. No entanto, a duração do curso de esteróides deve ser ≤7 dias com dose diária máxima de ≤100 mg de prednisona, ≤20 mg de dexametasona ou equivalente e deve ser descontinuada antes do tratamento do estudo. Esteróides inalados, esteróides tópicos e corticosteróides de reposição / estresse são permitidos independentemente das regras acima. Os esteróides de baixa dose para ITP também são permitidos até a prednisona equivalente 20 mg/dia no momento da revisão de elegibilidade.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do ECOG de 0, 1 ou 2.

• Os participantes devem atender à seguinte função de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/µl sem suporte ao fator de crescimento (filgrastim dentro de 5 dias ou pegfilgrastim dentro de 10 dias após o teste), a menos que claramente devido à doença em estudo (por investigador)
  • plaquetas ≥75.000/µl, ou ≥20.000/µl se claramente devido à doença em estudo (por investigador)
  • Bilirrubina total ≤2 x Limite superior institucional de Normal (ULN) ou ≤3 x ULN institucional se devido à síndrome de Gilbert, ou com a aprovação do PI, se claramente devido à doença em estudo
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x × ULN institucional
  • CRCL ou GFR ≥30 ml/min, estimado pela equação de Cockcroft-Gault, pela equação CKD-EPI, ou conforme medido por coleta de urina de 24 horas
• Para as fêmeas do potencial de gravidez, um teste de gravidez sérico deve ser negativo dentro do período de triagem.

• Para pacientes do sexo feminino do potencial de gravura infantil: concordância para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulta em uma baixa taxa de falhas [<1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta) ou permaneça abstinente (abstenha -se do heterossexual) durante o período de tratamento e continue seu uso por ≥ 30 dias após a última dose de Zanubrutinibr, e continue o uso ≥ 30 dias após a última dose de Zanubrutinibe e ≥ 30 dias após a dose de zanutrinibe) ou ≥ 30 dias após a dose de zanbrutinibe e ≥ 30 dias após a dose de zanbrutinibe e ≥ 30 dias após a dose de zanbrutina. ≥18 meses depois da última dose de obinutuzumab (o que está posterior).

  • A woman is considered to be of childbearing potential if she is postmenarcheal, has not reached a postmenopausal state (>12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and is not permanently infertile due to surgery (i.e., removal of ovaries, fallopian tubes, and/or uterus) or another cause as determined by the investigator (e.g., Müllerian agenesia). A definição de potencial de gravidez pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem ligação tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intra-uterinos liberadores de hormônios e dispositivos intra-uterinos de cobre. Os métodos contraceptivos hormonais devem ser complementados por um método de barreira.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.

• For men with a female partner of childbearing potential or a pregnant female partner: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom in addition to 1 of the highly effective methods of contraception listed below, from the time of taking the first dose of study drug , during the treatment period and to continue its use for ≥ 30 days after the last dose of zanubrutinib or ≥ 90 days after the last dose of Sonrotoclax, e por ≥ 18 meses a última dose de Obinutuzumab (o que é posterior).

  -A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.

• Disposição de não doar ou espermatozóides ou oócitos bancários durante todo o período de tratamento do estudo e após a descontinuação do tratamento por ≥ 30 dias após a última dose de zanubrutinibe ou ≥ 90 dias após a última dose de Sonrotoclax e por ≥ 18 meses a dose final do obinUtuzumab (que está mais tarde).
• Capacidade de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (Fornecer consentimentos no maior número possível de idiomas é incentivado)

Critérios de exclusão:

• Transformação histológica conhecida de CLL ou SLL em um linfoma agressivo (isto é, transformação de Richter).
• A malignidade ou terapia sistêmica ativa dentro de 2 anos para outra malignidade, cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação é elegível para este estudo; A terapia local/regional com intenção curativa, como ressecção cirúrgica ou radiação localizada dentro de 3 anos após o tratamento.
• Qualquer doença não controlada que, na opinião do investigador, impediria a administração da terapia do estudo (por exemplo, infecções ativas significativas, hipertensão, angina, arritmias, doença pulmonar ou disfunção auto -imune).
• Insuficiência cardíaca congestiva, New York Heart Association III/IV. Angina instável dentro de 3 meses antes da triagem, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem. História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pontos). Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca> 480 milissegundos com base na fórmula de Fridericia corrigida para o bloco de ramificação do pacote, conforme apropriado. HISTÓRIA DO MOBITZ II BLOCO CARENTO DE SEGUNDO EM TERCEIRO ou terceiro grau sem um marcapasso permanente no local.
• Recebimento de uma vacina ao vivo vírus dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou a necessidade de vacina viva-vírus a qualquer momento durante o tratamento do estudo.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra (excluindo infecções fúngicas de canteiros de unhas).
• Diátese de sangramento conhecida. História de transtorno de sangramento grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusão sanguínea ou outra intervenção médica.
• Procedimento cirúrgico principal anterior dentro de 4 semanas após o estudo, ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
• Hemorragia ou derrame conhecido no CNS dentro de 6 meses após o estudo.
• História da leucoencefalopatia multifocal progressiva.

• História da infecção pelo HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C.

  • Pacientes com histórico de infecção pelo HIV bem controlados na terapia anti -retroviral são elegíveis se todos os seguintes critérios forem atendidos: (1) carga viral do HIV indetectável por ensaio clínico padrão e (2) contagem de células T CD4+ de>/= 200 células/microlitros). Nota: Muitos regimes de HIV são excluídos com base em interações medicamentosas e a terapia anti -retroviral concomitante deve ser aceitável por protocolo.
  • Os participantes com infecção oculta ou prévia do HBV (definidos como anticorpo central positivo da hepatite B [HBCAB] e HbsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável e se o participante estiver disposto a tomar profilaxia antiviral apropriada como monitoramento de DNA indicado e HBV no estudo.
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.

Condição conhecida ou outra situação clínica, resultando em incapacidade de engolir medicamentos orais, ou que prejudicaria a absorção de medicamentos orais.

• Participante de um julgamento terapêutico de investigação separado, a menos que autorizado pelo PI.
• Terapia simultânea com ou administração dentro de 5 meias-vidas 14 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo (o que for mais curto), com inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A.
• Uso concomitante de derivados de varfarina ou varfarina.
• Uso concomitante de terapia antiplaquetária dupla.
• Terapia sistêmica prévia para CLL ou SLL, exceto por radiação localizada ou corticosteróides conforme 3.1.3.
• Terapia anticorpo monoclonal pré-CD20 para qualquer indicação (maligna ou não maligna).
• Participantes com uma contra-indicação ao obinutuzumab com base na reação conhecida de hipersensibilidade (mediada por IgE) ao obinutuzumabe ou a qualquer um de seus excipientes. Hipersensibilidade ao zanubrutinibe ou sonrotoclax.
• Consumo de um ou mais dos seguintes dentro de 3 dias anteriores à primeira dose de medicamento de estudo: produtos de toranja ou toranja, laranjas de sevilha, incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha ou frutas estrela (carambola).
• Doença psiquiátrica conhecida ou situação social que interferiria na adesão do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo, com potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial de eventos adversos em bebês de enfermagem, secundário ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada antes da primeira dose de medicamento para o estudo se a mãe for tratada.
• Anemia auto -imune não controlada e/ou trombocitopenia autoimune (por exemplo, trombocitopenia idiopática purpura), por exemplo, com necessidade de tratamento contínuo de corticosteróide (ver 3.2.24).
• Requer necessidade contínua de tratamento com corticosteróide. Nota: Os corticosteróides sistêmicos devem ser totalmente afilados/parados antes do primeiro medicamento de estudo.
• Hipertensão não controlada na triagem, definida como pressão arterial sistólica> 170 mmHg e pressão arterial diastólica> 105 mmHg por ≥ 2 medições consecutivas. Em pacientes que não atendem a esses parâmetros para hipertensão não controlada, a medição repetida da pressão arterial não é necessária para a elegibilidade.