Zanubrutynib, obinutuzumab i sonrotoclax u wcześniej nietraktowanych pacjentów z CLL lub SLL (BOSon)

Kryteria włączenia:

• Uczestnik musi mieć CLL lub SLL (Kryteria WHO).
• Uczestnik musi wymagać leczenia zgodnie z wytycznymi IWCLL.

• Uczestnicy nie muszą mieć wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej dla CLL lub SLL, z wyjątkiem:

  • Wcześniejsze lokalne promieniowanie choroby objawowej jest dozwolone.
  • Krótkie przebiegu ogólnoustrojowe kortykosteroidy są dopuszczalne w zakresie kontroli chorób, poprawy statusu wydajności lub wskazania nienowotworowego. Jednak czas trwania przebiegu steroidowego musi wynosić ≤7 dni przy maksymalnej dziennej dawce ≤100 mg prednizonu, ≤20 mg deksametazonu lub równoważnym, i należy go przerwać przed badaniem. Wdychane sterydy, miejscowe sterydy i kortykosteroidy zastępcze / stresowe są dozwolone niezależne od powyższych zasad. Steroidy o niskiej dawce dla ITP są również dozwolone do równoważnego prednizonu 20 mg/dzień w momencie przeglądu kwalifikowalności.
• Wiek ≥18 lat.
• Status wydajności ECOG 0, 1 lub 2.

• Uczestnicy muszą spełniać następującą funkcję narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1 000/µl bez wsparcia czynnika wzrostu (Filgrastim w ciągu 5 dni lub pegfilgrastim w ciągu 10 dni od testu), chyba że wyraźnie z powodu badanej choroby (na badacz)
  • płytki krwi ≥75 000/µl lub ≥20 000/µl, jeśli wyraźnie z powodu badanej choroby (na badacz)
  • Całkowita bilirubina ≤2 x instytucjonalna górna granica normalnego (ULN) lub ≤3 x ULN instytucjonalna, jeżeli z powodu zespołu Gilberta lub z zatwierdzeniem PI, jeżeli wyraźnie z powodu badanej choroby
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x × Institutional Uln
  • CRCL lub GFR ≥30 ml/min, jak oszacowano w równaniu Cockcroft-gault, równanie CKD-EPI lub mierzone przez 24-godzinną pobór moczu
• W przypadku kobiet o potencjale dziecięcym test ciążowy w surowicy musi być ujemny w okresie badań przesiewowych.

• W przypadku kobiet o potencjale porodu: zgoda na stosowanie wysoce efektywnych form (-ów) antykoncepcji (tj. Taki, która powoduje niski wskaźnik awarii [<1% rocznie], gdy jest stosowany konsekwentnie i poprawnie) lub pozostać wstrzymany (powstrzymaj się od heteroseksualnego stosunku) w okresie leczenia i kontynuowania zastosowania przez ≥ 30 dni po ostatniej dawce Zanubrutynibu lub ≥ ≥ 90 dni SONO). ≥18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu (który jest później).

  • Kobieta jest uważana za potencjał dziecięcy, jeśli jest ona postmenarchealowa, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (> 12 ciągłych miesięcy amenorrhea bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. Usunięcie jajników, jajowód, jajowód, jajowód, jajowód, jajowód, jajowód, jajowodu, jajowodu, jajowodu, ageneza). Definicja potencjału porodu może być dostosowana do dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku awarii <1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne, które hamują owulację, hormonalne urządzenia wewnątrzmaciczne i urządzenia wewnątrzmaciczne miedzi. Hormonalne metody antykoncepcyjne muszą być uzupełnione metodą barierową.
  • Wiarygodność abstynencji płciowej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta. Okresowe abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody objawowe lub postowulowanie) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• W przypadku mężczyzn z partnerką o potencjale porodu lub w ciąży partnerka: zgoda na pozostanie abstynentem (powstrzymaj się od heteroseksualnego stosunku) lub użycie prezerwatywy oprócz 1 wysoce skutecznej metod antykoncepcji wymienionych poniżej, od momentu przyjmowania pierwszej dawki badanego leku, w okresie leczenia i kontynuowania stosowania przez ≥ 30 dni Sonrotoclax i przez ≥18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu (który jest później).

  -Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta. Okresowe abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody objawowe lub postowulowanie) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Gotowność do nie przekazywania plemników lub bankowych lub oocytów podczas całego badania leczenia i po leczeniu odstawienie przez ≥ 30 dni po ostatniej dawce zanubrutynibu lub ≥ 90 dni po ostatniej dawce sonrotoclax i przez ≥18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu (która jest później).
• Zdolność do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. (Zapraszamy do jak największej liczby języków w jak największej liczbie języków)

Kryteria wykluczenia:

• Znana transformacja histologiczna z CLL lub SLL do agresywnego chłoniaka (tj. Transformacja Richtera).
• Aktywne nowotwory lub terapia ogólnoustrojowa w ciągu 2 lat dla kolejnego złośliwości, której naturalna historia lub leczenie nie mogą zakłócać bezpieczeństwa lub oceny skuteczności schematu badawczego, kwalifikują się do tego badania; Dopuszczalna jest lokalna/regionalna terapia z intencją leczniczą, taką jak resekcja chirurgiczna lub zlokalizowane promieniowanie w ciągu 3 lat od leczenia.
• Każda niekontrolowana choroba, która zdaniem badacza wykluczałaby podawanie terapii badawczej (np. Znaczące aktywne zakażenia, nadciśnienie, dusznica bolesna, arytmia, choroba płuc lub dysfunkcja autoimmunologiczna).
• Zorganizująca niewydolność serca, New York Heart Association III/IV. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (np. Ograniczona tachykardia komorowa, migotanie komorowe, Torsades de Pointes). Odstęp QT z korekcją tętna> 480 milisekund na podstawie wzoru Fridericia skorygowanego o blok gałęzi wiązki, odpowiednio. Historia bloku serca Mobitz II drugiego stopnia lub trzeciego stopnia bez stałego rozrusznika serca.
• Otrzymanie szczepionki przeciw wirusowi na żywo w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem nauki leczenia lub potrzeby szczepionki na żywo w dowolnym momencie podczas nauki.
• Aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybowe, prątkowe, pasożytnicze lub inne (z wyłączeniem zakażeń grzybiczych złoża paznokci).
• Znana skierowanie krwawienia. Historia ciężkiego zaburzenia krwawienia, takich jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub historia spontanicznego krwawienia wymagającego transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej.
• Wcześniejsza duża procedura chirurgiczna w ciągu 4 tygodni od badania lub przewidywanie potrzeby poważnej zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Znany krwotok lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy od badania.
• Historia postępowej wieloogniskowej leukoencefalopatii.

• Historia zakażenia HIV lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zakażenie zapalenia wątroby typu C.

  • Pacjenci z historią zakażenia HIV, które jest dobrze kontrolowane podczas terapii przeciwretrowirusowej, kwalifikują się, jeśli wszystkie następujące kryteria są spełnione: (1) niewykrywalne obciążenie wirusowe HIV za pomocą standardowego testu klinicznego i (2) liczba komórek T CD4+>/= 200 komórek/mikrolitr). Uwaga: Wiele schematów HIV jest wykluczonych na podstawie interakcji leków, a jednoczesna terapia przeciwretrowirusowa musi być akceptowalna w stosunku do protokołu.
  • Uczestnicy z zakażeniem okultystycznym lub wcześniejszym HBV (zdefiniowane jako dodatnie całkowite przeciwciało rdzenia w zapaleniu wątroby typu B [HBCAB] i ujemnym HBSAG) mogą zostać uwzględnione, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, a jeśli uczestnik jest skłonny zastosować odpowiednią przeciwwirusową profilaktykę, jak wskazano i monitorowanie DNA HBV.
  • Pacjenci pozytywni na przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna dla RNA HCV.

Znany stan lub inna sytuacja kliniczna powodująca niezdolność do połknięcia leków doustnych lub które zaburzałyby wchłanianie leków doustnych.

• Uczestnik oddzielnego badania terapeutycznego badawczego, chyba że jest upoważniony przez PI.
• Współbieżna terapia z lub podawaniem w ciągu 5 półtrwania 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.
• Jednoczesne stosowanie pochodnych warfaryny lub warfaryny.
• Jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej.
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa dla CLL lub SLL, z wyjątkiem zlokalizowanych promieniowania lub kortykosteroidów zgodnie z 3.1.3.
• Wcześniejsza terapia przeciwciała monoklonalna anty-CD20 dla dowolnego wskazania (złośliwe lub nielignujące).
• Uczestnicy z przeciwwskazaniem do obinutuzumabu w oparciu o znaną nadwrażliwość (za pośrednictwem IgE) na obinutuzumab lub na żadnym z jego substancji. Nadwrażliwość na zanubrutynib lub sonrotoclax.
• Spożywanie jednego lub więcej z poniższych następujących w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką badania leku: produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe, pomarańcze w Sewilli, w tym marmolada zawierające pomarańcze w Sewilli lub owoce gwiazd (Carambola).
• Znana choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która zakłóciłaby się z przestrzeganiem badań.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, biorąc pod uwagę potencjał efektów teratogennych lub aborcji. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt pielęgniarskich wtórnych do leczenia matki, karmienie piersią należy odstawić przed pierwszą dawką badania leku, jeśli matka jest leczona.
• Niekontrolowana niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub autoimmunologiczna trombocytopenia (np. Idiopatyczna trombocytopenia purpura), np. Z potrzebą ciągłego leczenia kortykosteroidami (patrz 3.2.24).
• Wymaga ciągłej potrzeby leczenia kortykosteroidami. Uwaga: Cortykosteroidy ogólnoustrojowe muszą być w pełni zwężane/zatrzymane przed pierwszym badaniem leku.
• Niekontrolowane nadciśnienie podczas badań przesiewowych, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi> 170 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi> 105 mmHg przez ≥ 2 kolejne pomiary. U pacjentów, którzy nie spełniają tych parametrów w celu niekontrolowanego nadciśnienia, powtarzający się pomiar ciśnienia krwi nie jest wymagany do kwalifikowalności.