Zanubrutinib, obinutuzumab e sonrotoclax in pazienti precedentemente non trattati con CLL o SLL (BOSon)

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve avere CLL o SLL (criteri dell'OMS).
• Il partecipante deve richiedere un trattamento secondo le linee guida IWCLL.

• I partecipanti non devono avere una terapia sistemica precedente per CLL o SLL, tranne:

  • Sono consentite radiazioni locali precedenti per malattie sintomatiche.
  • CORSO SUTTURA I corticosteroidi sistemici sono consentiti per il controllo delle malattie, il miglioramento dello stato delle prestazioni o l'indicazione non cancerosa. Tuttavia, la durata del decorso degli steroidi deve essere ≤7 giorni con la massima dose giornaliera di ≤100 mg di prednisone, ≤20 mg di desametasone o equivalente e deve essere interrotta prima del trattamento dello studio. Gli steroidi inalati, gli steroidi topici e i corticosteroidi di sostituzione / stress sono consentiti indipendenti dalle regole di cui sopra. Gli steroidi a bassa dose per ITP sono anche consentiti fino a un prednisone equivalente 20 mg/die al momento della revisione dell'ammissibilità.
• Età ≥18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG di 0, 1 o 2.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organo e midollo come definito di seguito:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.000/µl senza supporto del fattore di crescita (Filgrastim entro 5 giorni o PEGFilgrastim entro 10 giorni dal test), a meno che non sia chiaramente a causa della malattia in studio (per investigatore)
  • piastrine ≥75.000/µl o ≥20.000/µl se chiaramente a causa di malattie in studio (per investigatore)
  • Bilirubina totale ≤2 x Limite superiore istituzionale del normale (ULN) o ≤3 X istituzionale ULN se a causa della sindrome di Gilbert o con approvazione PI se chiaramente a causa di malattie in studio
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x × ULN istituzionale
  • CRCL o GFR ≥30 ml/min, come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault, l'equazione CKD-EPI o misurata dalla raccolta di urine 24 ore su 24
• Per le femmine di potenziale di gravidanza, un test di gravidanza sierica deve essere negativo nel periodo di screening.

• Per le donne pazienti con potenziale di gravidanza: accordo di utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci (cioè, che si traduce in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se usato in modo coerente e corretto) o rimane astinente (astenersi da un intercoudo eterosessuale durante il periodo di trattamento) durante il periodo di trattamento e per continuare a fare ≥ 30 giorni dopo l'ultimo dose di zanubrutinib e ≥ giorni di sonno) ≥18 mesi fu l'ultima dose di obinutuzumab (Whyer è in seguito).

  • Una donna è considerata di potenziale di gravidanza se è postmenarchea, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (> 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente determinata dall'investigatore (Müllerie. agenesi). La definizione di potenziale di gravidanza può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o i regolamenti locali.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di <1% all'anno includono legatura tubale bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intraetrici di rame. I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati con un metodo di barriera.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.

• Per gli uomini con un partner femminile di potenziale di gravidanza o un partner di sesso femminile in gravidanza: accordo per rimanere astinente (astenersi dal rapporto eterosessuale) o usare un preservativo oltre a 1 dei metodi altamente efficaci di contraccezione elencati di seguito, dal momento della dose dell'ultima dose, durante il dose di studio, durante il periodo di studio, durante il periodo di studio, durante il periodo di studio, durante il periodo di studio, durante il periodo di trattamento, durante il periodo di trattamento, durante il periodo di trattamento, durante il periodo di trattamento, durante il periodo di trattamento, durante il periodo di trattamento, durante il periodo di trattamento e per continuare il suo utilizzo per ≥ 30 giorni dopo l'ultima dose di Zanubrib o sonrotoclax, e per ≥18 mesi fu l'ultima dose di obinutuzumab (Whyer è in seguito).

  -L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.

• Disponibilità a non donare o sperma bancario o ovociti durante l'intero periodo di trattamento dello studio e dopo l'interruzione del trattamento per ≥ 30 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib o ≥ 90 giorni dopo l'ultima dose di sonrotoclax e per ≥18 mesi dopo la dose di obinotuzumab (che è più tardi).
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. (Fornire consenso in quante più lingue possibile è incoraggiato)

Criteri di esclusione:

• Contrazione istologica conosciuta da CLL o SLL a un linfoma aggressivo (cioè la trasformazione di Richter).
• La malignità attiva o la terapia sistemica entro 2 anni per un'altra malignità, la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo per questo studio; È consentita la terapia locale/regionale con intenti curativi come resezione chirurgica o radiazioni localizzate entro 3 anni dal trattamento.
• Qualsiasi malattia non controllata che, secondo l'opinione dell'investigatore, impedirebbe la somministrazione della terapia di studio (ad esempio, infezioni attive significative, ipertensione, angina, aritmie, malattie polmonari o disfunzione autoimmune).
• Insufficienza cardiaca congestizia, New York Heart Association III/IV. Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening. Storia di aritmie clinicamente significative (ad es. Tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare, torsades de poines). Intervallo QT corretto dalla frequenza cardiaca> 480 millisecondi basati sulla formula di Fridericia corretta per il blocco di ramo del pacchetto, a seconda dei casi. Storia del blocco cardiaco di secondo grado o terzo grado di Mobitz II senza pacemaker permanente in atto.
• Ricevuta di un vaccino contro il virus live entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio o della necessità di vaccino con virus live in qualsiasi momento durante il trattamento dello studio.
• Batteria attiva, virale, fungina, micobatteria, parassita o altre infezioni (escluse le infezioni fungine dei letti per unghie).
• Diatesi sanguinante nota. Storia di grave disturbo sanguinante come emofilia A, emofilia B, malattia von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusione di sangue o altro intervento medico.
• Precedenti procedure chirurgiche principali entro 4 settimane dallo studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica importante nel corso dello studio.
• Emorragia del SNC noto o ictus entro 6 mesi dallo studio.
• Storia della leucoencefalopatia multifocale progressiva.

• Storia di infezione da HIV o epatite B (cronica o acuta) o infezione da epatite C.

  • I pazienti con una storia di infezione da HIV che è ben controllata sulla terapia antiretrovirale sono ammissibili se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: (1) carico virale non rilevabile per l'HIV mediante saggio clinico standard e (2) conteggio delle cellule T CD4+ di>/= 200 cellule/microliter). Nota: molti regimi di HIV sono esclusi in base alle interazioni farmacologiche e la terapia antiretrovirale concomitante deve essere accettabile per protocollo.
  • I partecipanti con infezione da HBV occulti o precedente (definita come anticorpo core di epatite totale B positivo [HBCAB] e HBSAG negativo) possono essere inclusi se il DNA HBV non è rilevabile e se il partecipante è disposto a assumere una profilassi anti-virale adeguata come indicato e il monitoraggio del DNA HBV nello studio.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo virus dell'epatite C (HCV) sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

Condizione nota o altra situazione clinica con conseguente incapacità di ingoiare i farmaci orali o ciò comprometterebbe l'assorbimento dei farmaci orali.

• Partecipante a un processo terapeutico investigativo separato se non autorizzato dal PI.
• Terapia concomitante con o somministrazione entro 5 emivite 14 giorni prima della prima dose di farmaco di studio (a seconda di quale sia più breve), con inibitori moderati o forti o induttori del CYP3A.
• Uso concomitante di derivati ​​warfarin o warfarin.
• Uso concomitante della doppia terapia antipiastrinica.
• Precedente terapia sistemica per CLL o SLL, ad eccezione di radiazioni localizzate o corticosteroidi come da 3.1.3.
• Precedente terapia anticorpale monoclonale anti-CD20 per qualsiasi indicazione (maligna o non maligna).
• Partecipanti con una controindicazione a Obinutuzumab basato sulla reazione nota di ipersensibilità (mediata da IgE) a Obinutuzumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti. Ipersensibilità a zanubrutinib o sonrotoclax.
• Consumo di uno o più dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose di farmaco di studio: prodotti pompelmo o pompelmo, arance di Siviglia tra cui marmellata contenente arance di Siviglia o frutta a stella (Carambola).
• Malattia psichiatrica conosciuta o situazione sociale che interferirebbero con l'adesione allo studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio, dato il potenziale per effetti teratogeni o abortificativi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale per eventi avversi nei neonati infermieristici secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto prima della prima dose di farmaco di studio se la madre viene trattata.
• Anemia autoimmune non controllata e/o trombocitopenia autoimmune (ad es. Trombocitopenia idiopatica purpura), ad esempio, con la necessità di un trattamento con corticosteroidi in corso (vedere 3.2.24).
• Richiede necessità continua di trattamento con corticosteroidi. Nota: i corticosteroidi sistemici devono essere completamente rastremati/fermati prima del primo farmaco di studio.
• Ipertensione non controllata allo screening, definita come pressione arteriosa sistolica> 170 mmHg e pressione arteriosa diastolica> 105 mmHg di ≥ 2 misurazioni consecutive. Nei pazienti che non soddisfano questi parametri per ipertensione non controllata, non è necessaria la misurazione della pressione arteriosa di ripetere l'idoneità.