Zannubrutinib, Obinutuzumab og Sonrotoclax hos tidligere ubehandlede patienter med CLL eller SLL (BOSon)

Inkluderingskriterier:

• Deltager skal have CLL eller SLL (som kriterier).
• Deltager skal kræve behandling i henhold til IWCLL -retningslinjer.

• Deltagerne må ikke have nogen tidligere systemisk terapi for CLL eller SLL, undtagen:

  • Tidligere lokal stråling for symptomatisk sygdom er tilladt.
  • Kort kursus systemiske kortikosteroider er tilladt for sygdomskontrol, forbedring af præstationsstatus eller ikke-kræftindikation. Varigheden af ​​steroidkursus skal imidlertid være ≤7 dage med maksimal daglig dosis på ≤100 mg prednison, ≤20 mg dexamethason eller tilsvarende og skal afbrydes inden undersøgelsesbehandling. Inhalerede steroider, aktuelle steroider og udskiftnings- / stress -kortikosteroider er tilladt uafhængigt af ovenstående regler. Steroider med lav dosis til ITP er også tilladt op til tilsvarende prednison 20 mg/dag på tidspunktet for gennemgang af støtteberettigelse.
• Alder ≥18 år.
• ECOG Performance Status på 0, 1 eller 2.

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltælling ≥1.000/µl uden vækstfaktorstøtte (Filgrastim inden for 5 dage eller Pegfilgrastim inden for 10 dage efter testen), medmindre det er klart på grund af sygdom under undersøgelse (pr. Undersøger)
  • Blodplader ≥75.000/µl eller ≥20.000/µl, hvis klart på grund af sygdom under undersøgelse (pr. Undersøger)
  • Total Bilirubin ≤2 x institutionel øvre grænse for normal (ULN) eller ≤3 x institutionel ULN hvis på grund af Gilberts syndrom eller med PI -godkendelse, hvis det er klart på grund af sygdom, der er undersøgt
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x × Institutionel ULN
  • CRCL eller GFR ≥30 ml/min
• For kvinder med fødedygtige potentiale skal en serum graviditetstest være negativ inden for screeningsperioden.

• For kvindelige patienter med fødedygtige potentiale: aftale om brug af meget effektive form (er) af prævention (dvs. en, der resulterer i en lav svigtfrekvens [<1% om året], når det bruges konsekvent og korrekt) eller forbliver afholdt ≥18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab (som er senere).

  • En kvinde anses for at være af det fødedygtige potentiale, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (> 12 kontinuerlige måneder med amenoré uden andet identificeret årsag end overgangsalderen) og er ikke permanent ufrugtbar på grund af kirurgi (dvs. fjernelse af ovaries, fallopian rør og/eller livmoderen) eller en anden årsag som bestemt af undersøgelsen (e.G., müller, møer, fallopian rør og/eller livmoderen Agenese). Definitionen af ​​fødedygtige potentiale kan tilpasses til tilpasning til lokale retningslinjer eller forskrifter.
  • Eksempler på præventionsmetoder med en svigtfrekvens på <1% om året inkluderer bilateral tubal ligation, mandlig sterilisering, hormonelle prævention, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder. Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barriere -metode.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder.

• For mænd med en kvindelig partner af det fødedygtige potentiale eller en gravid kvindelig partner: aftale om at forblive afholdt (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge et kondom ud over 1 af de meget effektive metoder til prævention, der er anført nedenfor, fra det tidspunkt, hvor den første dosis af undersøgelsesmedicinen var i behandlingsperioden, og for at fortsætte sin anvendelse i ≥ 30 dage efter den sidste dosis af zanubrutinib eller ≥ 90 dage efter den sidste dosis dosis af ≥ 30 dage efter den sidste dosis af zanubrutinib eller ≥ 90 dage efter den sidste dosis dosis af dosen af ​​≥ 30 Sonrotoclax og i ≥18 måneder efter den sidste dosis af Obinutuzumab (som er senere).

  -Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for patienten. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder.

• Vilje til ikke at donere eller banksæd eller oocytter i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og efter behandling af behandlingen i ≥ 30 dage efter den sidste dosis af zanubrutinib eller ≥ 90 dage efter den sidste dosis af Sonrotoclax, og i ≥18 måneder efter den sidste dosis af Obinutuzumab (som senere er senere).
• Evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument. (Tilvejebringelse af samtykke på så mange sprog som muligt opmuntres)

Ekskluderingskriterier:

• Kendt histologisk transformation fra CLL eller SLL til et aggressivt lymfom (dvs. Richter's transformation).
• Aktiv malignitet eller systemisk terapi inden for 2 år for en anden malignitet, hvis naturhistorie eller behandling ikke har potentialet til at forstyrre sikkerheden eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet er berettiget til denne undersøgelse; Lokal/regional terapi med helbredende intentioner, såsom kirurgisk resektion eller lokal stråling inden for 3 år efter behandlingen, er tilladt.
• Enhver ukontrolleret sygdom, der efter efterforskerens mening ville udelukke administration af undersøgelsesbehandling (f.eks. Væsentlige aktive infektioner, hypertension, angina, arytmier, lungesygdom eller autoimmun dysfunktion).
• Kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association III/IV. Ustabil angina inden for 3 måneder før screening, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening. Historie om klinisk signifikante arytmier (f.eks. Vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes). Pulskorrigeret QT-interval> 480 millisekunder baseret på Fridericias formel korrigeret for bundtgrenblokken efter behov. HISTORIE OM MOBITZ II Anden graders eller tredjegrads hjerteblok uden en permanent pacemaker på plads.
• Modtagelse af en live-virus-vaccine inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for live-virus-vaccine til enhver tid under studiebehandling.
• Aktiv bakteriel, viral, svampe, mycobacterial, parasitisk eller anden infektion (ekskl. Svampeinfektioner i neglebed).
• Kendt blødning af diatese. Historie om alvorlig blødningsforstyrrelse, såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrand sygdom eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk indgriben.
• Tidligere større kirurgisk procedure inden for 4 uger efter undersøgelsen eller forventning om behovet for en større kirurgisk procedure i løbet af undersøgelsen.
• Kendt CNS blødning eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter undersøgelsen.
• Historie om progressiv multifokal leukoencephalopati.

• Historie om HIV -infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C -infektion.

  • Patienter med en historie med HIV -infektion, der er godt kontrolleret ved antiretroviral terapi, er berettigede, hvis alle følgende kriterier er opfyldt: (1) Uopterbar HIV -viral belastning ved standard klinisk assay og (2) CD4+ T -celletælling af>/= 200 celler/mikroliter). Bemærk: Mange HIV -regimer er udelukket baseret på lægemiddelinteraktioner, og samtidig antiretroviral terapi skal være acceptabel pr. Protokol.
  • Deltagere med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som positiv total hepatitis B-kerneantistof [HBCAB] og negativ HBsAg) kan være inkluderet, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, og hvis deltageren er villig til at tage passende anti-viral profylakse som angivet og HBV-DNA-overvågning på undersøgelsen.
  • Patienter, der er positive for hepatitis C -virus (HCV) antistof, er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativt for HCV RNA.

Kendt tilstand eller anden klinisk situation, der resulterer i manglende evne til at sluge orale medicin, eller det ville forringe absorptionen af ​​orale medicin.

• Deltager i et separat undersøgelsesterapeutisk forsøg, medmindre det er autoriseret af PI.
• Samtidig terapi med eller administration inden for 5 halveringstider 14 dage før den første dosis af studiemedicin (alt efter hvad der er kortere) med moderate eller stærke hæmmere eller inducerere af CYP3A.
• Samtidig brug af warfarin eller warfarin derivater.
• Samtidig brug af dobbelt antiplateletterapi.
• Tidligere systemisk terapi for CLL eller SLL, undtagen lokaliseret stråling eller kortikosteroider pr. 3.1.3.
• Tidligere anti-CD20 monoklonal antistofbehandling for enhver indikation (ondartet eller ikke-malign).
• Deltagere med en kontraindikation til Obinutuzumab baseret på kendt overfølsomhed (IgE-medieret) reaktion på obinutuzumab eller på nogen af ​​dens excipienser. Overfølsomhed over for zannubrutinib eller sonrotoclax.
• Forbrug af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin: grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla -appelsiner inklusive marmelade indeholdende Sevilla -appelsiner eller stjernefrugt (Carambola).
• Kendt psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville forstyrre undersøgelsesadhæsion.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, der er givet potentiale for teratogene eller abortifacienteffekter. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos sygeplejebørn, der er sekundære til behandling af moderen, bør amning ophørtes inden den første dosis af studiemedicin, hvis moderen behandles.
• Ukontrolleret autoimmun anæmi og/eller autoimmun thrombocytopeni (f.eks. Idiopatisk thrombocytopenia purpura), fx med behov for løbende kortikosteroidbehandling (se 3.2.24).
• Kræver løbende behov for kortikosteroidbehandling. BEMÆRK: Systemiske kortikosteroider skal være fuldt ud aftapet/stoppet inden First Study Drug.
• Ukontrolleret hypertension ved screening, defineret som systolisk blodtryk> 170 mmHg og diastolisk blodtryk> 105 mmHg ved ≥ 2 på hinanden følgende målinger. Hos patienter, der ikke opfylder disse parametre for ukontrolleret hypertension, kræves gentagelsesmåling ikke til støtteberettigelse.