Zanubrutinib, Obinutuzumab und Sonrotoclax bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL oder SLL (BOSon)

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss CLL oder SLL (WHO -Kriterien) haben.
• Der Teilnehmer muss gemäß den IWCLL -Richtlinien behandelt werden.

• Die Teilnehmer dürfen keine vorherige systemische Therapie für CLL oder SLL haben, außer:

  • Frühere lokale Strahlung für symptomatische Erkrankungen ist zulässig.
  • Der kurze Kurs systemische Kortikosteroide ist für die Krankheitskontrolle, die Verbesserung des Leistungsstatus oder die Angabe von Nichtkrebs zulässig. Die Dauer des Steroidverlaufs muss jedoch ≤ 7 Tage mit einer maximalen täglichen Dosis von ≤ 100 mg Prednison, ≤ 20 mg Dexamethason oder gleichwertig betragen und muss vor der Studienbehandlung abgesetzt werden. Inhalierte Steroide, topische Steroide und Ersatz- / Stress -Corticosteroide sind unabhängig von den oben genannten Regeln zulässig. Niedrige Dosissteroide für ITP sind ebenfalls bis zu äquivalenten Prednison 20 mg/Tag zum Zeitpunkt der Berechtigungsprüfung zulässig.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG -Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.

• Die Teilnehmer müssen die folgende Orgel- und Markfunktion erfüllen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/ul ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim innerhalb von 5 Tagen oder Pegfilgrastim innerhalb von 10 Tagen nach dem Test), es sei denn, eindeutig aufgrund der untersuchten Krankheit (pro Forscher)
  • Thrombozyten ≥ 75.000/ul oder ≥ 20.000/ul, wenn es eindeutig aufgrund der untersuchten Krankheit (pro Investigator) ist
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x institutionelles ULN, wenn es aufgrund des Gilbert -Syndroms oder mit der PI -Zulassung eindeutig aufgrund der untersuchten Krankheit aufgrund der untersuchten Krankheit ist
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x × Institutional ULN
  • CRCL oder GFR ≥ 30 ml/min, wie durch die Cockcroft-Gault-Gleichung, die CKD-EPI-Gleichung oder gemessen anhand der 24-Stunden-Urinsammlung geschätzt
• Bei Frauen des Gebrauchspotentials muss ein Serumschwangerschaftstest innerhalb der Screening -Periode negativ sein.

• For female patients of childbearing potential: agreement to use highly effective form(s) of contraception (i.e., one that results in a low failure rate [<1% per year] when used consistently and correctly) or remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) during the treatment period and to continue its use for ≥ 30 days after the last dose of zanubrutinib or ≥ 90 days after the last dose of sonrotoclax, and for ≥ 18 Monate lang die letzte Dosis von Obinutuzumab (der später ist).

  • A woman is considered to be of childbearing potential if she is postmenarcheal, has not reached a postmenopausal state (>12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and is not permanently infertile due to surgery (i.e., removal of ovaries, fallopian tubes, and/or uterus) or another cause as determined by the investigator (e.g., Müllerian agenesis). Die Definition des Geburtspotentials kann für die Ausrichtung der lokalen Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr sind die bilaterale Tubenligation, männliche Sterilisation, hormonale Kontrazeptiva, die den Eisprung, hormonrettende intrauterine Geräte und Kupfer-Intrauterin-Geräte hemmen. Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode ergänzt werden.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und der Rückzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• For men with a female partner of childbearing potential or a pregnant female partner: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom in addition to 1 of the highly effective methods of contraception listed below, from the time of taking the first dose of study drug , during the treatment period and to continue its use for ≥ 30 days after the last dose of zanubrutinib or ≥ 90 days after the last dose of Sonrotoclax und für ≥18 Monate die letzte Dosis von Obinutuzumab (was später ist).

  -Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und der Rückzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Bereitschaft, während der gesamten Studienbehandlungsperiode und nach Absetzen der Behandlung für ≥ 30 Tage nach der letzten Dosis von Zanubrutinib oder ≥ 90 Tagen nach der letzten Dosis von Sonrotoclax und für ≥18 Monate die letzte Dosis von Obinutuzumab (der später).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen. (Einwilligungen in so vielen Sprachen wie möglich wird gefördert)

Ausschlusskriterien:

• Bekannte histologische Transformation von CLL oder SLL zu einem aggressiven Lymphom (d. H. Richters Transformation).
• Aktive Malignität oder systemische Therapie innerhalb von 2 Jahren für eine andere Malignität, deren Naturvorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diesen Versuch berechtigt. Lokale/regionale Therapie mit kurativen Absichten wie chirurgischer Resektion oder lokalisierter Strahlung innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung ist zulässig.
• Jede unkontrollierte Krankheit, die nach Meinung des Forschers die Verabreichung einer Studientherapie ausschließen würde (z. B. signifikante aktive Infektionen, Bluthochdruck, Angina, Arrhythmien, Lungenerkrankungen oder Autoimmunfunktionsstörungen).
• Herzinsuffizienz, New York Heart Association III/IV. Instabile Angina innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmien (z. Herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall> 480 Millisekunden basierend auf der Formel von Fridericia, die für den Bündelzweigblock korrigiert wurden. Vorgeschichte von Mobitz II zweiten oder dritten Grades, ohne einen dauerhaften Schrittmacher vorhanden.
• Erhalt eines Live-Virus-Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder des Bedarfs an Live-Virus-Impfstoffen jederzeit während der Studienbehandlung.
• Aktive bakterielle, virale, pilz-, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ohne Pilzinfektionen von Nagelbetten).
• Bekannte Blutungsdiathese. Vorgeschichte schwerer Blutungsstörung wie Hämophilie A, Hämophilie B, von Willebrand -Krankheit oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die Bluttransfusion oder andere medizinische Interventionen erfordern.
• Früherer Hauptchirurgie innerhalb von 4 Wochen nach der Studie oder Vorfreude auf die Notwendigkeit eines großen chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Bekannte ZNS -Blutung oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der Studie.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie.

• Vorgeschichte der HIV -Infektion oder aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis -C -Infektion.

  • Patienten mit einer HIV -Infektion, die bei der antiretroviralen Therapie gut kontrolliert wird, sind berechtigt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind: (1) nicht nachweisbare HIV -Viruslast durch standardmäßigen klinischen Assay und (2) CD4+ T -Zellzahl von>/= 200 Zellen/Mikroliter). Hinweis: Viele HIV -Regime sind aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen, und eine begleitende antiretrovirale Therapie muss pro Protokoll akzeptabel sein.
  • Teilnehmer mit einer okkulten oder vorherigen HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Kernantikörper [HBCAB] und negativer HBSAG) können einbezogen werden, wenn die HBV-DNA nicht nachweisbar ist.
  • Patienten, die für Hepatitis -C -Virus (HCV) -Antikörper positiv sind, sind nur dann berechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) für HCV -RNA negativ ist.

Bekannte Erkrankung oder eine andere klinische Situation, die zu einer Unfähigkeit führt, orale Medikamente zu schlucken, oder dies würde die Absorption von oralen Medikamenten beeinträchtigen.

• Teilnehmer an einer separaten Untersuchungstherapeutik, sofern nicht vom PI genehmigt wurde.
• Gleichzeitige Therapie mit oder Verabreichung innerhalb von 5 Halbwertszeiten 14 Tage vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten (je nachdem, was kürzer ist) mit moderaten oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A.
• Begleitende Verwendung von Warfarin- oder Warfarin -Derivaten.
• Gleichzeitige Anwendung einer doppelten Treffpunkt -Therapie -Therapie.
• Vorherige systemische Therapie für CLL oder SLL, mit Ausnahme von lokalisierten Strahlung oder Kortikosteroiden gemäß 3,1.3.
• Vorherige monoklonale Anti-CD20-Antikörpertherapie für jegliche Indikation (maligne oder nicht-maligne).
• Teilnehmer mit einer Kontraindikation gegen Obinutuzumab basierend auf der bekannten Überempfindlichkeit (IGE-vermittelte) Reaktion auf Obinutuzumab oder auf einen seiner Hilfsstoffe. Überempfindlichkeit gegenüber Zanubrutinib oder Sonrotoclax.
• Verbrauch eines oder mehrerer der folgenden innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis Studienmedikamente: Grapefruit- oder Grapefruitprodukte, Sevilla -Orangen, einschließlich Marmelade, die Sevilla -Orangen enthalten, oder Sternfrüchte (Carambola).
• Bekannte psychiatrische Krankheit oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studien beeinträchtigen würde.
• Schwangere Frauen werden von dieser Studie ausgeschlossen, wenn teratogene oder abortifacienteffekte potenziell potentiell sind. Da es ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Säuglingen für Säuglinge zur Behandlung der Mutter gibt, sollte das Stillen vor der ersten Dosis Studienmedikamente abgesetzt werden, wenn die Mutter behandelt wird.
• Unkontrollierte Autoimmunanämie und/oder Autoimmun -Thrombozytopenie (z. B. idiopathische Thrombozytopenie -Purpura), z.
• Erfordert einen kontinuierlichen Bedarf an Corticosteroidbehandlung. HINWEIS: Systemische Kortikosteroide müssen vor dem ersten Studienmedikament vollständig verjüngt/gestoppt werden.
• Unkontrollierte Hypertonie beim Screening, definiert als systolischer Blutdruck> 170 mmHg und diastolischer Blutdruck> 105 mmHg durch ≥ 2 aufeinanderfolgende Messungen. Bei Patienten, die diese Parameter für unkontrollierte Hypertonie nicht erfüllen, ist eine wiederholte Blutdruckmessung für die Berechtigung nicht erforderlich.