Zanubrutinib, obinutuzumab y sonrotoclax en pacientes previamente no tratados con CLL o SLL (BOSon)

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener CLL o SLL (criterios de la OMS).
• El participante debe requerir tratamiento de acuerdo con las pautas de IWCLL.

• Los participantes no deben tener una terapia sistémica previa para CLL o SLL, excepto:

  • Se permite la radiación local previa para la enfermedad sintomática.
  • Los corticosteroides sistémicos de cursos cortos están permitidos para el control de la enfermedad, la mejora del estado de rendimiento o la indicación que no es del cancer. Sin embargo, la duración del curso de esteroides debe ser ≤7 días con una dosis diaria máxima de ≤100 mg de prednisona, ≤20 mg dexametasona o equivalente, y debe suspenderse antes del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados, los esteroides tópicos y los corticosteroides de reemplazo / estrés se permiten independientemente de las reglas anteriores. Los esteroides de dosis bajas para ITP también se permiten hasta una prednisona equivalente 20 mg/día al momento de la revisión de elegibilidad.
• Edad ≥18 años.
• Estado de rendimiento de ECOG de 0, 1 o 2.

• Los participantes deben cumplir con la siguiente función de órgano y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1,000/µL sin soporte del factor de crecimiento (filgrastim dentro de los 5 días o pegfilgrastim dentro de los 10 días posteriores a la prueba), a menos que se deba claramente a la enfermedad en estudio (por investigador)
  • plaquetas ≥75,000/µL, o ≥20,000/µL si claramente se debe a la enfermedad en estudio (por investigador)
  • bilirrubina total ≤2 x límite superior institucional de lo normal (ULN), o ≤3 x Uln institucional si se debe al síndrome de Gilbert, o con la aprobación de PI si claramente se debe a la enfermedad en estudio
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x × Uln institucional
  • CRCL o GFR ≥30 ml/min según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault, la ecuación CKD-EPI, o medida por la recolección de orina de 24 horas
• Para las mujeres del potencial de maternidad, una prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro del período de detección.

• Para pacientes femeninas de potencial de parto: acuerdo para utilizar formas (s) de anticoncepción altamente efectivas (es decir, una que resulta en una tasa de falla baja [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) o permanecer abstinente (abstenerse de relaciones heterosexuales) durante el período de tratamiento y continuar su uso durante ≥ 30 días después de la última dosis de zanubrutinib o ≥ 90 días de los días después de los últimos 90 días de sonroxa de sonoras de los últimos días de sonrox, y ≥ 90 días de sonroxa de sonroxa de los últimos años de sonrox, y ≥ 90 días de sonroxa de sonroxa de los últimos días de sonroxas de los últimos días de sonrox, y ≥ 90 días de sonrox, y ≥ 90 días de sonroxa de lonos, y ≥ 90 días de sonroxa de sonroxa de lonos después de los últimos días de sonrox. ≥18 meses fter la última dosis de obinutuzumab (Whyer es más tarde).

  • A woman is considered to be of childbearing potential if she is postmenarcheal, has not reached a postmenopausal state (>12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and is not permanently infertile due to surgery (i.e., removal of ovaries, fallopian tubes, and/or uterus) or another cause as determined by the investigator (e.g., Müllerian agenesia). La definición de potencial de maternidad puede adaptarse para la alineación con las pautas o regulaciones locales.
  • Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen ligadura bilateral tubárica, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera.
  • La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.

• For men with a female partner of childbearing potential or a pregnant female partner: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use a condom in addition to 1 of the highly effective methods of contraception listed below, from the time of taking the first dose of study drug , during the treatment period and to continue its use for ≥ 30 days after the last dose of zanubrutinib or ≥ 90 days after the last dose of Sonrotoclax, y durante ≥18 meses fter la última dosis de obinutuzumab (Whyer es más tarde).

  -La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción aceptables.

• La voluntad de no donar o espermatozoides o ovocitos bancarios durante todo el período de tratamiento del estudio y después de la interrupción del tratamiento durante ≥ 30 días después de la última dosis de zanubrutinib o ≥ 90 días después de la última dosis de Sonrotoclax, y durante ≥18 meses de la última dosis de obinutuzumab (cuya es posterior).
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (Se fomenta los consentimientos en tantos idiomas como sea posible)

Criterios de exclusión:

• Transformación histológica conocida de CLL o SLL a un linfoma agresivo (es decir, la transformación de Richter).
• Malignidad activa o terapia sistémica dentro de los 2 años para otra neoplasia maligna, cuya historia o tratamiento natural no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación es elegible para este ensayo; Se permite la terapia local/regional con intención curativa como la resección quirúrgica o la radiación localizada dentro de los 3 años posteriores al tratamiento.
• Cualquier enfermedad no controlada que, en opinión del investigador, impediría la administración de la terapia de estudio (por ejemplo, infecciones activas significativas, hipertensión, angina, arritmias, enfermedad pulmonar o disfunción autoinmune).
• Insuficiencia cardíaca congestiva, Asociación de Corazón de Nueva York III/IV. Angina inestable dentro de los 3 meses previos a la detección, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la detección. Historia de arritmias clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes). Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca> 480 milisegundos basados ​​en la fórmula de Fridericia corregida para el bloqueo de la rama del paquete según corresponda. Historia del bloque de corazón de Mobitz II en segundo grado o tercer grado sin un marcapasos permanente en su lugar.
• Recibo de una vacuna contra el virus en vivo dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio o la necesidad de vacuna contra el virus vivo en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.
• Bacteria activa, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección (excluyendo infecciones fúngicas de lechos de uñas).
• Diátesis sangrante conocida. Historia de trastorno hemorrágico grave como la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de Von Willebrand o el historial de sangrado espontáneo que requiere transfusión de sangre u otra intervención médica.
• Procedimiento quirúrgico principal anterior dentro de las 4 semanas posteriores al estudio, o la anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.
• Hemorragia o accidente cerebrovascular del SNC conocido dentro de los 6 meses posteriores al estudio.
• Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

• Historia de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C.

  • Los pacientes con antecedentes de infección por VIH que está bien controlado en la terapia antirretroviral son elegibles si se cumplen todos los siguientes criterios: (1) carga viral del VIH indetectable por ensayo clínico estándar y (2) recuento de células T CD4+ de>/= 200 células/microlitro). Nota: Muchos regímenes de VIH se excluyen en función de las interacciones farmacológicas, y la terapia antirretroviral concomitante debe ser aceptable por protocolo.
  • Los participantes con infección oculta o previa del VHB (definida como el anticuerpo de núcleo de hepatitis total positivo [HBCAB] y HBSAG negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, y si el participante está dispuesto a tomar la profilaxis anti-viral apropiada como se indica y el monitoreo del ADN del VHB en el estudio.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

Condición conocida u otra situación clínica que resulta en la incapacidad de tragar medicamentos orales, o eso afectaría la absorción de medicamentos orales.

• Participante en un ensayo terapéutico de investigación separado a menos que esté autorizado por el PI.
• Terapia concurrente con o administración dentro de 5 vidas medias 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco de estudio (lo que sea más corto), con inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A.
• Uso concomitante de warfarina o derivados de warfarina.
• Uso concomitante de terapia antiplaquetaria dual.
• Terapia sistémica previa para CLL o SLL, excepto la radiación localizada o los corticosteroides según 3.1.3.
• Terapia de anticuerpos monoclonales anti-CD20 previas para cualquier indicación (maligna o no maligna).
• Participantes con una contraindicación al obinutuzumab basados ​​en la reacción de hipersensibilidad conocida (mediada por IgE) a obinutuzumab o a cualquiera de sus excipientes. Hipersensibilidad a zanubrutinib o sonrotoclax.
• Consumo de uno o más de lo siguiente dentro de los 3 días previos a la primera dosis de drogas de estudio: pomelo o productos de pomelo, naranjas de Sevilla, incluidas la mermelada que contiene naranjas de Sevilla o fruta estelar (carambola).
• Enfermedad psiquiátrica conocida o situación social que interferiría con la adherencia al estudio.
• Las mujeres embarazadas se excluyen de este estudio que se le da potencial a los efectos teratogénicos o abortifacientes. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre, la lactancia materna debe suspenderse antes de la primera dosis de medicamento de estudio si se trata a la madre.
• Anemia autoinmune no controlada y/o trombocitopenia autoinmune (p. Ej., Trombocitopenia idiopática), por ejemplo, con la necesidad de tratamiento con corticosteroides en curso (ver 3.2.24).
• Requiere una necesidad continua de tratamiento con corticosteroides. Nota: Los corticosteroides sistémicos deben estar completamente reducidos/detenidos antes del primer medicamento de estudio.
• Hipertensión no controlada en la detección, definida como presión arterial sistólica> 170 mmHg y presión arterial diastólica> 105 mmHg por ≥ 2 mediciones consecutivas. En los pacientes que no cumplen con estos parámetros para la hipertensión no controlada, no se requiere la medición de la presión arterial repetida para la elegibilidad.