Roxadustat pro kostní a neuropsychiatrické aspekty u hemodialýzy pacientů (ROXA-BN-HD)

Pozadí:

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je hlavním globálním zdravotním problémem. Renální anémie je častá a významná komplikace, která postihuje více než 90% pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESKD) vyžadující hemodialýzu. Anémie v této populaci přispívá ke snížené kvalitě života, zvýšení kardiovaskulárních příhod, hospitalizací a úmrtnosti. Zatímco činidla stimulující erytropoéza (ESAS) kombinovaná s suplementací železa jsou standardní léčbou první linie, existují obavy týkající se potenciálních nežádoucích účinků spojených s vysokými dávkami ESA a hyporespontivita u některých pacientů, což zdůrazňuje potřebu alternativních terapeutických strategií.

Roxadustat je perorálně podávaný inhibitor prolylhydroxylázy indukovatelné hypoxií (HIF-Phi). Inhibicí enzymů HIF prolylhydroxylázy Roxadustat napodobuje reakci těla na hypoxii, což vede ke zvýšené stabilizaci a aktivitě HIF. To zase podporuje endogenní produkci erytropoetinu (EPO), zlepšuje metabolismus a mobilizaci železa a účinně léčí renální anémii.

Odůvodnění:

Kromě anémie čelí pacienti s ESKD vysokou zátěž jiných komplikací, včetně poruch minerálů a kostí (CKD-MBD) a neuropsychiatrických problémů, jako je deprese, úzkost a neuromuskulární dysfunkce. Je známo, že cesta HIF, zaměřená na Roxadustatu, hraje roli za erytropoézou. Předklinické a některé klinické důkazy naznačují, že signalizace HIF ovlivňuje metabolismus kosti (potenciálně ovlivňující diferenciaci a mineralizaci osteoblastů) a neurologické funkce (pravděpodobně cesty, jako je CREB/BDNF zapojený do regulace paměti a nálady). Specifické klinické účinky roxadustatu na zdraví kostí (hustota a markery obratu) a neuropsychiatrické aspekty (deprese, úzkost, nerv/svalová struktura) však u pacientů s ESKD na hemodialýze zůstávají do značné míry neprozkoumány. Cílem této studie je řešit tuto mezeru vyhodnocením těchto potenciálních pleiotropních účinků Roxadustatu v této populaci pacientů.

Návrh studie a metody:

Jedná se o randomizované, kontrolované klinické studie s otevřeným označením v Urologickém a nefrologickém centru, Mansoura University, Egypt. Po poskytnutí informovaného souhlasu bude přijímáno čtyřicet šest způsobilých pacientů s ESKD udržovaní na chronické hemodialýze po dobu více než 3 měsíců.

Pacienti budou randomizováni 1: 1 do dvou skupin:

Intervenční skupina (n = 23): Pacienti budou kromě jejich standardní péče (s výjimkou jiných ESA) dostávat perorální roxadustat (Evernzo).

Kontrolní skupina (n = 23): Pacienti budou i nadále dostávat konvenční řízení anémie (pravděpodobně včetně ESA a/nebo železa podle standardní praxe) a standardní péče.

Doba trvání sledování pro každého pacienta bude 6 měsíců.

Hodnocení:

Všichni účastníci podstoupí základní hodnocení a následná hodnocení.

Klinická: Úplná anamnéza, klinické vyšetření včetně testu handgrip.

Laboratoř: Měsíční měření sérového kreatininu, buchty, vápníku, fosforu, hořčíku, náhodného hladiny cukru v krvi, žilních krevních plynů, alkalické fosfatázy a albuminu. Intaktní hladiny parathyroidního hormonu (IPTH) a 25-hydroxy vitamínu D budou měřeny každé 3 měsíce. Fibroblastový růstový faktor 23 (FGF-23) bude měřen na začátku a na konci studie (6 měsíců). Hladiny hemoglobinu budou pravidelně sledovány, aby se řídily řízení anémie.

Radiologická: Kvantitativní počítačová tomografie (QCT) bederní páteře bude provedena na začátku a 6 měsíců pro posouzení kortikální a trabekulární hustoty minerálů kostí (BMD) a objem. Pro kalibraci bude použit pevný fantom složený z hydroxyapatitu vápenatého.

Psychiatric: Pacienti dokončí stupnici hodnocení deprese Hamilton (HDRS) a stupnice Hamilton úzkosti (HARS) na začátku, 3 měsíce a 6 měsíců.

Neuromuskulární: muskuloskeletální ultrazvuk (MSK-US) bude prováděn na začátku a 6 měsíců pro vyhodnocení periferních nervů (průměr, echogenita, vaskularita, morfologie) a svalů (architektura, atrofie, echogenita).

Analýza:

Data budou analyzována pomocí vhodných statistických metod (včetně t-testů, Mann-Whitney U testu, chi-kvadrát/Fisherovy přesné testy) pro porovnání změn v parametrech kosti (QCT, kostní obrat), psychiatrické skóre (HDRS, HARS) a neuromuskulární ultrazvukové nálezy mezi roxadustátovou skupinou v průběhu 6-měsíčních studií. Hodnota p ≤ 0,05 bude považována za statisticky významnou. SPSS verze 24 bude použita pro analýzu.

Tato studie poskytne cenné poznatky o širších účincích Roxadustatu za erytropoézou, což potenciálně ovlivňuje léčbu kostních a neuropsychiatrických komplikací u hemodialyzačních pacientů.