Studie fáze I pro zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky, imunogenity a účinnosti BR111 pro injekci u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota poskytnout písemný informovaný souhlas pro studii;

2. Věk ≥ 18 let, muž nebo žena; Pacienti se solidními nádory: Pacienti s histopatologicky potvrzenými pokročilými pevnými nádory, kteří nejsou přístupní chirurgické resekci, kteří selhali standardní terapii (tj. Existující terapie se známým klinickým přínosem) (progrese onemocnění během nebo po léčbě) nebo po léčbě) nebo nemohou tolerovat standardní terapii a nemohou získat nebo odmítnout nebo nemají žádnou standardní terapii.

   Pacienti s lymfomem: Pacienti s histopatologicky potvrzeným relapsovaným/refrakterním B-buněčným lymfomem, kteří splňují klasifikační kritéria 2016 a jsou indikováni k léčbě a v současné době nemají žádnou jinou standardní léčbu, jak je vyšetřovatel posuzován.

3. Všichni pacienti jsou povinni poskytovat vzorky nádoru pro analýzu biomarkerů při screeningu.
4. Skóre ECOG 0 až 1.
5. Průměrná délka života ≥ 3 měsíce.
6. Eskalace dávky IA fáze: Pacienti se solidními nádory nebo lymfomem mají alespoň jednu hodnotitelnou lézi na začátku (tj. Žádné měřitelné léze) podle kritérií RECIST V1.1 nebo Lugano 2014; Bezpečnostní expanze fáze IA a fáze IB: Pacienti s nejméně 1 měřitelnou lézí na začátku podle kritérií RECISTV1.1 a Lugano 2014. Léze dříve léčené radioterapií nebo intervencí by neměly být považovány za cílové léze, pokud nedojde k jednoznačnému progresi.
7. Přiměřená funkce orgánové a kostní dřeně ；
8. Pacienti s plodným potenciálem (definovaní jako pacienty, které nejsou chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální oophorektomií a nejsou postmenopauzální, definované jako amenorea ≥ 12 měsíců) musí mít negativní těhotenský test při vstupu do této studie a musí být bez laktatování; Pacienti s plodným potenciálem nebo mužskými pacienty se sexuálními partnery s plodným potenciálem jsou ochotny používat vhodná účinná antikoncepční opatření, jako je abstinence a metody dvojitého bariéru (např. Kondom plus bránice), orální antikoncepční prostředky a umístění intrauterinního zařízení během studia a po dobu 6 měsíců po posledním vyšetřování.
9. Schopen porozumět požadavkům na pokus a ochotný a schopný dodržovat postupy pokusů a následného sledování.

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti nebudou mít nárok na účast na studii, pokud splní některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Has unresolved toxicities from previous anticancer therapy, defined as toxicities not yet resolved to NCI CTCAE 5.0, Grade ≤1 or baseline（except for alopecia, pigmentation, or other toxicities judged by the investigator to have no safety risk）；
2. Známá historie alergie nebo zpožděných alergických reakcí na BR111 pro injekci a její složky a vyšetřovatelem považována za závažné;
3. Předchozí použití eribulinu nebo léčby nebo klinických studií založených na eribulinu nebo před předchozím užíváním léčiv nebo klinických studií zaměřených na ROR1;
4. Primární centrální nervový systém malignita nebo invaze centrálního nervového systému (pacienti s invazí CNS mohou být zváženi pro zápis, pokud jsou neléčeni, ale asymptomatičtí, nebo s CNS metastázami, které byly radiologicky zdokumentovány, jsou bez progrese po dobu nejméně 4 týdnů a nevyžadují léčbu alespoň 4 týdny). ;;
5. Pacienti s bakteriálními, virovými, plísňovými, mykobakteriálními, parazitickými nebo jinými infekcemi do 14 dnů před první dávkou a vyžadující intravenózní infuzní terapii (s výjimkou neoplastické horečky);
6. Pacienti s anamnézou (neinfekční) intersticiálního plicního onemocnění/pneumonie vyžadující steroidní terapii nebo současnou intersticiální plicní onemocnění/neinfekční pneumonii nebo podezření na intersticiální plicní onemocnění/neinfekční pneumonie, která nelze vyloučit zobrazením při screeningu; Pacienti s radiační pneumonitidou bez klinických příznaků po 3 měsících radioterapie mohou být zapsáni;
7. Pokročilé maligní komplikace nádoru, které mají za následek klidovou dušnost nebo současnou potřebu kontinuální kyslíkové terapie;
8. Pacienti se středním až těžkým plicním onemocněním, kteří mají klinicky významný dopad na plicní funkci, včetně, ale nejen na plicní embolii, těžké astma, těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza nebo předchozí pneumonektomii do 3 měsíců před zařazením;
9. Periferní neuropatie stupně ≥ 2 (viz NCI CTCAE 5.0);

10. Doprovázeno těžkými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami nebo jinými závažnými organickými onemocněními, včetně, ale nejen:

    • Mrtvice, intrakraniální krvácení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (NYHA třída III-IV), infarkt myokardu, těžká arytmie (jako je trvalá komorová tachykardie, komorová fibrilace), vrozená dlouhá qt syndrom, torsadus před prvními měsíci;
    • Frakce ejekční frakce levé komory LVEF <50% echokardiografií (Echo) nebo skenováním s více hrami (MUGA);
    • Průměrná korigovaná prodloužení QT intervalu> 470 ms ve 3 po sobě jdoucích EKG během období screeningu a korekce intervalu QT (QTCF) se provádí pomocí vzorce F Ridercia;
    • Stupeň ≥ 3 hypertenze, kterou nelze stabilně kontrolovat (viz NCI CTCAE 5.0);
    • Známé zděděné nebo získané poruchy krvácení nebo významné koagulační abnormality (např. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), autoimunitní anémie atd.)
11. Úplné střevní obstrukce před první dávkou nebo perikardiálním výtokem s klinickými příznaky vyžadujícími drenáž nebo pleurální a peritoneální výpotek nebo kožní léze, které jsou obtížné hojit, opakující se epizody jakékoli příčiny a/nebo nehealizující vředy (s výjimkou rakovinné ulcerace);
12. Pacienti s předchozí nebo podezření na vážné kožní stavy před první dávkou, včetně, ale nejen na bulózní nebo exfoliativní dermatitidu, erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza (deset), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a reakce na léčiva s eosinofilií a systémovými symptomy (šaty);
13. Pacienti s imunodeficiencí nebo aktivními autoimunitními onemocněními (s výjimkou pacientů s imunitně souvisejícími nežádoucími účinky způsobenými předchozím aplikací inhibitorů imunitního kontrolního bodu, které jsou po léčbě uvolněny nebo stabilizovány) nebo vyžadují systémovou terapii steroidy. U pacientů se solidními nádory: systémové kortikosteroidy v dávkách> 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní hormon po dobu delší než 1 týden do 14 dnů před první dávkou; U pacientů s lymfomem: systémové kortikosteroidy v dávkách> 20 mg/den prednison nebo ekvivalentní hormon po dobu více než 1 týdne do 14 dnů před první dávkou;
14. Any other malignancy within 3 years (except basal cell carcinoma of the skin that has been radically treated and has not recurred, squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, localized prostate cancer, cervical cancer in situ, ductal carcinoma in situ of the breast, and malignancies that have been cured (CR) within 2 years prior to the first dose and judged by the investigator to be in stable disease status s minimálním rizikem recidivy);
15. HIV virus test pozitivní; infekce syfilis vyžadující systémovou léčbu; HCVAB pozitivní s titrem HCV RNA nad horním mezí normální detekované současně; Pacienti se solidními nádory: HBSAG pozitivní s HBV DNA ≥ 500 IU/ml současně; Pacienti s lymfomem: HBSAG pozitivní nebo HBCAB pozitivní, simultánní HBV DNA ≥ 500 IU/ml;
16. Zúčastnil se jiné léčby klinického hodnocení do 4 týdnů před první dávkou (tj. Do 4 týdnů od poslední léčby léčiva/zařízení pro klinické hodnocení); Poznámka: Pokud je jasně známý lidský poločas vyšetřovacího produktu, měl by existovat interval nejméně 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) mezi předchozím klinickým zkušebním lékem pacienta a první dávkou BR111;
17. Hlavní chirurgický zákrok nebo vážné trauma do 4 týdnů před první dávkou, která se během studie očekává plně regeneraci nebo se očekává chirurgický zákrok;

18. Dostali se protinádorovou terapii, jako je radioterapie a cílená terapie do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva, jakož i následující:

    Do 6 týdnů před první dávkou dostával nitrosouryas (např. Carmustine, romosustin atd.) Nebo mitomycin C; Paliativní radioterapie kostních metastáz nebo lokální radioterapie pro úlevu od bolesti do 2 týdnů před první dávkou; Chemoterapie, léčiva zaměřená na malou molekulu, endokrinní terapie nebo fluorouracil do 2 týdnů před první dávkou, ale pacienti s rakovinou prostaty mohou během studie pokračovat v agonisty/antagonistické terapii uvolňující hormony; a tradiční čínské léky nebo moderní tradiční přípravy na tradiční čínskou medicínu s indikací protinádorů do 2 týdnů před první dávkou;

19. Předchozí transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk méně než 3 měsíce před první dávkou nebo terapií CAR-T buněk méně než 3 měsíce před první dávkou;
20. Jakékoli mentální nebo kognitivní poškození, které může omezit jejich porozumění a provádění formuláře informovaného souhlasu;
21. Jiná vážná, nekontrolovaná doprovodná onemocnění, která mohou ovlivnit dodržování protokolu nebo narušit výsledky nebo jiné vážné nebo nekontrolovatelné podmínky onemocnění, které mohou podle názoru vyšetřovatele představovat pro pacienta riziko účasti na této studii.