Un estudio de fase I para investigar la seguridad, la farmacocinética, la inmunogenicidad y la eficacia de BR111 para la inyección en pacientes con tumores malignos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Voluntad de proporcionar consentimiento informado por escrito para el estudio;

2. Edad ≥ 18 años, hombre o mujer; Pacientes con tumores sólidos: pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados histopatológicamente que no son susceptibles de resección quirúrgica que han fallado la terapia estándar (es decir, las terapias existentes con beneficio clínico conocido) (progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento) o que no pueden tolerar la terapia estándar y no pueden obtener o rechazar o no tienen una terapia estándar.

   Pacientes con linfoma: pacientes con linfoma de células B recurrentes/refractarias confirmadas histopatológicamente que cumplen con los criterios de clasificación de la OMS 2016 y están indicados para el tratamiento y actualmente no tienen otro tratamiento estándar según lo juzgado por el investigador.

3. Se requiere que todos los pacientes proporcionen muestras de tumores para el análisis de biomarcadores en la detección.
4. Puntuación de ECOG 0 a 1.
5. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
6. Escalación de la dosis de fase IA: los pacientes con tumores sólidos o linfoma tienen al menos una lesión evaluable al inicio (es decir, sin lesiones medibles) según los criterios Recist V1.1 o Lugano 2014; Fase IA Expansión de seguridad y fase IB: pacientes con al menos 1 lesión medible al inicio de acuerdo con los criterios de Recistv1.1 y Lugano 2014. Las lesiones previamente tratadas con radioterapia o intervención no deben considerarse lesiones objetivo a menos que haya una progresión inequívoca.
7. Función adecuada de órgano y médula ósea ；
8. Las pacientes con potencial de maternidad (definidos como aquellos que no son quirúrgicamente estériles con histerectomía y/o ooforectomía bilateral y no son posmenopáusicas, definidas como tener amenorrea ≥ 12 meses) deben tener una prueba de embarazo negativa al ingresar a este estudio y no debe ser lactante; Los pacientes con potencial de maternidad o pacientes masculinos con parejas sexuales de potencial de maternidad están dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas efectivas apropiadas, como la abstinencia y los métodos de doble barrera (por ejemplo, el condón más el diafragma), los anticonceptivos orales y la colocación de un dispositivo intrauterino durante el estudio y durante 6 meses después del último producto de investigación.
9. Capaz de comprender los requisitos de prueba y dispuestos y puede cumplir con los procedimientos de prueba y seguimiento.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no serán elegibles para participar en el estudio si cumplen con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:

1. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena previa, definidas como toxicidades que aún no se han resuelto a NCI CTCAE 5.0, Grado ≤1 o línea de base （excepto por la alopecia, la pigmentación u otras toxicidades juzgadas por el investigador que no tiene riesgo de seguridad ）；
2. Historia conocida de alergia o reacciones alérgicas tardías a BR111 para la inyección y sus componentes y considerado severo por el investigador;
3. Uso previo de eribulina, o los tratamientos o ensayos clínicos basados ​​en eribulina, o uso previo de medicamentos o ensayos clínicos dirigidos a ROR1;
4. Sistema nervioso central primario malignidad o invasión del sistema nervioso central (los pacientes con invasión del SNC pueden ser considerados para la inscripción si no son tratados pero asintomáticos, o con metástasis del SNC que han sido documentadas radiológicamente como libres de progresión durante al menos 4 semanas y no requieren tratamiento durante al menos 4 semanas). ;
5. Pacientes con infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias u otras dentro de los 14 días antes de la primera dosis y que requieren terapia de infusión intravenosa (a excepción de la fiebre neoplásica);
6. Los pacientes con antecedentes de enfermedad/neumonía pulmonar intersticial (no infecciosa) que requieren terapia con esteroides, o enfermedad pulmonar intersticial actual/neumonía no infecciosa, o sospecha de enfermedad pulmonar intersticial/neumonía no infecciosa que no puede excluirse mediante imágenes a la detección; Se pueden inscribir pacientes con neumonitis por radiación sin síntomas clínicos después de 3 meses de radioterapia;
7. Complicaciones tumorales malignas avanzadas que dan como resultado una disnea inactiva o una necesidad actual de oxigenerapia continua;
8. Pacientes con enfermedades pulmonares moderadas a graves que tienen un impacto clínicamente significativo en la función pulmonar, incluida, entre otros, la embolia pulmonar, el asma grave, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, la fibrosis pulmonar idiopática o la neumonectomía previa dentro de los 3 meses antes de la inscripción;
9. Neuropatía periférica del grado ≥ 2 (consulte NCI CTCAE 5.0);

10. Acompañado de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves u otras enfermedades orgánicas graves, incluidas, entre otros::

    • Accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase III-IV), infarto de miocardio, arritmia severa (como taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular), síndrome de QT largo congénito, torsades de torsades, etc. dentro de los 6 meses antes de la primera dosis;
    • Fracción de eyección ventricular izquierda VEF <50% por ecocardiografía (ECHO) o escaneo de adquisición múltiple (MUGA);
    • Prolongación de intervalo QT corregido medio> 470 ms en 3 ECG consecutivos durante el período de detección, y la corrección del intervalo QT (QTCF) se realiza utilizando la fórmula F Ridercia;
    • Grado ≥3 hipertensión que no puede controlarse de manera estable (consulte NCI CTCAE 5.0);
    • Trastornos hemorrágicos heredados o adquiridos conocidos o anormalidades significativas de coagulación (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC), anemia autoinmune, etc.)
11. Completa obstrucción intestinal antes de la primera dosis, o derrame pericárdico con síntomas clínicos que requieren drenaje, o derrame pleural y peritoneal, o lesiones cutáneas que son difíciles de sanar, episodios recurrentes de cualquier causa, y/o úlceras no teñidas (excepto por la ulceración cancerosa);
12. Los pacientes con afecciones de la piel graves anteriores o sospechosas antes de la primera dosis, incluida, entre otros, dermatitis bulosa o exfoliativa, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica (diez), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y reacción de drogas con eosinofilia y síntomas sistemáticos (vestimenta);
13. Los pacientes con inmunodeficiencia o enfermedades autoinmunes activas (excepto aquellos con reacciones adversas relacionadas con el inmune causadas por la aplicación previa de inhibidores del punto de control inmune que se alivian o se estabilizan en el grado 1 después del tratamiento) o que requieren terapia sistémica de esteroides. Para pacientes con tumores sólidos: corticosteroides sistémicos a dosis> 10 mg/día de prednisona o hormona equivalente durante más de 1 semana dentro de los 14 días previos a la primera dosis; Para pacientes con linfoma: corticosteroides sistémicos a dosis> 20 mg/día de prednisona o hormona equivalente durante más de 1 semana dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
14. Any other malignancy within 3 years (except basal cell carcinoma of the skin that has been radically treated and has not recurred, squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, localized prostate cancer, cervical cancer in situ, ductal carcinoma in situ of the breast, and malignancies that have been cured (CR) within 2 years prior to the first dose and judged by the investigator to be in stable estado de la enfermedad con un riesgo mínimo de recurrencia);
15. Prueba de virus del VIH positiva; Infección por sífilis que requiere tratamiento sistémico; HCVAB positivo con título de ARN de HCV por encima del límite superior de lo normal detectado al mismo tiempo; Pacientes con tumores sólidos: HBSAG positivo con ADN de VHB ≥ 500 UI/ml al mismo tiempo; Pacientes con linfoma: HBSAG positivo o HBCAB positivo, ADN simultáneo de VHB ≥ 500 UI/ml;
16. Participó en otro tratamiento de ensayos clínicos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (es decir, dentro de las 4 semanas posteriores al último tratamiento de medicamentos/dispositivos clínicos); Nota: Si la vida media humana del producto de investigación se conoce claramente, debe haber un intervalo de al menos 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) entre el medicamento de ensayo clínico anterior del paciente y la primera dosis de BR111;
17. Cirugía mayor o trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis que no se ha recuperado por completo o se espera una cirugía durante el ensayo;

18. Recibió terapia antitumoral, como radioterapia y terapia dirigida dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco de estudio, así como la siguiente:

    Recibió nitrosoureas (por ejemplo, Carmustine, Romosustine, etc.) o mitomicina C dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis; radioterapia paliativa para metástasis óseas o radioterapia local para alivio del dolor dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis; La quimioterapia, los medicamentos dirigidos a la molécula pequeña, la terapia endocrina o el fluorouracilo dentro de las 2 semanas previos a la primera dosis, pero los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar con la terapia de agonista/antagonista de la hormona liberadora de hormonas (LHRH) durante el estudio; y medicamentos tradicionales chinos o preparaciones modernas de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis;

19. Trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas previas o trasplante de órganos sólidos o trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas menos de 3 meses antes de la primera dosis o terapia de células CAR-T menos de 3 meses antes de la primera dosis;
20. Cualquier deterioro mental o cognitivo que pueda limitar su comprensión y ejecución de la forma de consentimiento informado;
21. Otras enfermedades concomitantes graves e incontroladas que pueden afectar el cumplimiento del protocolo o interferir con los resultados u otras enfermedades graves o incontrolables que, en opinión del investigador, pueden representar un riesgo para el paciente al participar en este estudio.