Uno studio di fase I per studiare la sicurezza, la farmacocinetica, l'immunogenicità e l'efficacia di BR111 per l'iniezione in pazienti con neoplasie avanzate

Criteri di inclusione:

1. Volontà di fornire un consenso informato scritto per lo studio;

2. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina; Pazienti con tumori solidi: pazienti con tumori solidi avanzati istopatologicamente confermati che non sono suscettibili di resezione chirurgica che hanno fallito la terapia standard (cioè terapie esistenti con beneficio clinico noto) (progressione della malattia durante o dopo il trattamento) o che non possono tollerare la terapia standard e non sono in grado di ottenere o rifiutare o non hanno terapia standard.

   Pazienti con linfoma: pazienti con linfoma recidiva/refrattario confermato istopatologicamente che soddisfano i criteri di classificazione dell'OMS 2016 e sono indicati per il trattamento e attualmente non hanno altri cure standard come giudicato dall'investigatore.

3. Tutti i pazienti sono tenuti a fornire campioni di tumore per l'analisi dei biomarcatori allo screening.
4. Punteggio ECOG da 0 a 1.
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
6. Escalation della dose di fase IA: i pazienti con tumori solidi o linfoma hanno almeno una lesione valutabile al basale (cioè le lesioni misurabili) secondo i criteri RECIST V1.1 o Lugano 2014; Espansione della sicurezza di fase IA e fase IB: pazienti con almeno 1 lesione misurabile al basale secondo i criteri RECISTV1.1 e Lugano 2014. Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia o intervento non devono essere considerate lesioni bersaglio a meno che non vi sia progressione inequivocabile.
7. Funzione adeguata di organo e midollo osseo ；
8. Le pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza (definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili con isterectomia e/o ooforectomia bilaterale e non sono postmenopausa, definite come amenorrea ≥ 12 mesi) devono avere un test di gravidanza negativo all'ingresso in questo studio e non deve essere allattante; Le pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza o di pazienti maschi con partner sessuali di potenziale di gravidanza sono disposti a utilizzare misure contraccettive efficaci adeguate come l'astinenza e i metodi a doppio barrier (ad esempio, il preservativo più diaframma), i contraccettivi orali e il posizionamento di un dispositivo intrauterino durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultimo prodotto investigativo.
9. In grado di comprendere i requisiti di prova e disposti e in grado di rispettare le procedure di prova e di follow-up.

Criteri di esclusione:

I pazienti non potranno partecipare allo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

1. Ha tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, definita come tossicità non ancora risolte in NCI CTCAE 5.0, grado ≤1 o basale （ad eccezione di alopecia, pigmentazione o altre tossicità giudicate dall'investigatore per non avere rischio di sicurezza ）；
2. Storia conosciuta di allergia o reazioni allergiche ritardate a BR111 per l'iniezione e i suoi componenti e considerata grave dall'investigatore;
3. Uso precedente di eribulina o trattamenti o studi clinici basati su eribulina o un uso precedente di farmaci o studi clinici mirati a ROR1;
4. La malignità del sistema nervoso centrale primario o l'invasione del sistema nervoso centrale (i pazienti con invasione del SNC possono essere considerati per l'iscrizione se non sono trattati ma asintomatici o con metastasi del SNC che sono state documentate radiologicamente per essere prive di progressione per almeno 4 settimane e non richiedono alcun trattamento per almeno 4 settimane). ;
5. Pazienti con infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche, parassitarie o di altro tipo entro 14 giorni prima della prima dose e richiedono terapia di infusione endovenosa (ad eccezione della febbre neoplastica);
6. Pazienti con una storia di malattia polmonare (non infettiva) interstiziale/polmonite che richiedono terapia steroidea, o attuale malattia polmonare interstiziale/polmonite non infettiva o sospetta malattia polmonare interstiziale/polmonite non infettiva che non può essere escluso mediante imaging allo screening; I pazienti con polmonite da radiazioni senza sintomi clinici dopo 3 mesi di radioterapia possono essere arruolati;
7. Complicanze tumorali maligne avanzate con conseguente dispnea quiescente o necessità attuale per la terapia di ossigeno continuo;
8. I pazienti con malattie polmonari da moderate a gravi che hanno un impatto clinicamente significativo sulla funzione polmonare, inclusi ma non limitati all'embolia polmonare, all'asma grave, alla grave malattia polmonare ostruttiva cronica, alla fibrosi polmonare idiopatica o alla pneumonectomia precedente entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
9. Neuropatia periferica di grado ≥ 2 (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0);

10. Accompagnato da gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o altre gravi malattie organiche, tra cui ma non limitate a:

    • Ictus, emorragia intracranica, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA Classe III-IV), infarto miocardico, grave aritmia (come tachicardia ventricolare sostenuta prima della prima dosa;
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF <50% mediante ecocardiografia (eco) o scansione di acquisizione multipla (MUGA);
    • Prolungamento medio di intervallo QT corretto> 470 ms in 3 ECG consecutivi durante il periodo di screening e la correzione dell'intervallo QT (QTCF) viene eseguita utilizzando la formula F Ridercia;
    • Ipertensione di grado ≥3 che non può essere controllata stabilmente (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0);
    • Disturbi sanguinanti ereditari o acquisiti noti o anomalie di coagulazione significative (ad es. Coagulazione intravascolare diffusa (DIC), anemia autoimmune, ecc.)
11. Ostruzione intestinale completa prima della prima dose, o versamento pericardico con sintomi clinici che richiedono drenaggio o versamento pleurico e peritoneale o lesioni cutanee che sono difficili da guarire, episodi ricorrenti di qualsiasi causa e/o ulcere non guarite (ad eccezione di ulcerazione cancerosa);
12. Pazienti con condizioni cutanee gravi precedenti o sospette prima della prima dose, inclusi ma non limitati a dermatite bolle o esfoliativa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (dieci), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (abiti);
13. Pazienti con immunodeficienza o malattie autoimmuni attive (tranne quelli con reazioni avverse immuno-correlate causate dalla precedente applicazione di inibitori del checkpoint immunitario che vengono alleviati o stabilizzati al grado 1 dopo il trattamento) o che richiedono terapia steroidea sistemica. Per i pazienti con tumori solidi: corticosteroidi sistemici a dosi> 10 mg/giorno di prednisone o ormone equivalente per più di 1 settimana entro 14 giorni prima della prima dose; Per i pazienti con linfoma: corticosteroidi sistemici a dosi> 20 mg/giorno di prednisone o ormone equivalente per più di 1 settimana entro 14 giorni prima della prima dose;
14. Qualsiasi altra malignità entro 3 anni (tranne il carcinoma a cellule basali della pelle che è stata radicalmente trattata e non si è ricorreta, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro alla vescica superficiale, cancro alla prostata localizzato, cancro cervicale in situ, a giudicare dal carcinoma dotto stato con rischio minimo di recidiva);
15. Test del virus dell'HIV positivo; infezione da sifilide che richiede un trattamento sistemico; HCVAB positivo con titolo HCV RNA sopra il limite superiore del normale rilevato contemporaneamente; Pazienti con tumori solidi: HBSAG positivo con DNA HBV ≥ 500 UI/mL contemporaneamente; Pazienti con linfoma: HBSAG positivo o HBCAB positivo, DNA HBV simultaneo ≥ 500 UI/mL;
16. Ha partecipato ad altri trattamenti per lo studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (ovvero, entro 4 settimane dall'ultimo trattamento clinico di farmaco/dispositivo); Nota: se l'emivita umana del prodotto investigativo è chiaramente nota, dovrebbe esserci un intervallo di almeno 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) tra il precedente farmaco di studio clinico del paziente e la prima dose di BR111;
17. Chirurgia importante o trauma grave entro 4 settimane prima della prima dose che non si è completamente ripresa o si prevede un intervento chirurgico durante lo studio;

18. Ricevuto terapia antitumorale come radioterapia e terapia mirata entro 4 settimane prima della prima dose di farmaco in studio, nonché quanto segue:

    Nitrosoureas ricevuti (ad es. Carmustina, Romosustina, ecc.) O Mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose; radioterapia palliativa per metastasi ossee o radioterapia locale per sollievo dal dolore entro 2 settimane prima della prima dose; Chemioterapia, farmaci mirati a piccole molecole, terapia endocrina o fluorouracile entro 2 settimane prima della prima dose, ma i pazienti con carcinoma prostatico possono continuare a luteinizzare l'ormone a rilascio di ormoni (LHRH) terapia agonista/antagonista durante lo studio; e medicinali tradizionali cinesi o preparazioni di medicina tradizionale cinese tradizionali con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose;

19. Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o trapianto di organi solidi o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche meno di 3 mesi prima della prima dose o terapia con cellule CAR-T meno di 3 mesi prima della prima dose;
20. Qualsiasi compromissione mentale o cognitiva che può limitare la loro comprensione e l'esecuzione della forma di consenso informato;
21. Altre malattie concomitanti gravi e incontrollate che possono influire sulla conformità del protocollo o interferiscono con i risultati o altre condizioni di malattia gravi o incontrollabili che, secondo l'opinione dell'investigatore, possono rappresentare un rischio per il paziente partecipando a questo studio.