Um estudo de fase I para investigar a segurança, farmacocinética, imunogenicidade e eficácia do BR111 para injeção em pacientes com neoplasias avançadas

Critérios de inclusão:

1. Disposição de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo;

2. Idade ≥ 18 anos, homem ou mulher; Pacientes com tumores sólidos: pacientes com tumores sólidos avançados confirmados por histopatologicamente que não são passíveis de ressecção cirúrgica que fracassaram terapia padrão (ou seja, terapias existentes com benefício clínico conhecido) (progressão da doença durante ou após o tratamento) ou que não podem tolerar terapia padrão e não conseguem obtenção ou recusar ou não ter nenhuma terapia padrão.

   Pacientes com linfoma: pacientes com linfoma de células B confirmadas histopatologicamente confirmadas/refratárias que atendem aos critérios de classificação de 2016 da OMS e são indicados para tratamento e atualmente não têm outro tratamento padrão, conforme julgado pelo investigador.

3. Todos os pacientes devem fornecer amostras de tumores para análise de biomarcadores na triagem.
4. Pontuação ECOG de 0 a 1.
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
6. Escalada da dose de fase IA: Pacientes com tumores sólidos ou linfoma têm pelo menos uma lesão avaliada na linha de base (ou seja, sem lesões mensuráveis) de acordo com os critérios RECIST v1.1 ou Lugano 2014; Fase IA Expansão de segurança e fase IB: pacientes com pelo menos 1 lesão mensurável na linha de base de acordo com os critérios RECISTV1.1 e LUGANO 2014. Lesões previamente tratadas com radioterapia ou intervenção não devem ser consideradas lesões -alvo, a menos que haja progressão inequívoca.
7. Função adequada de órgão e medula óssea ；
8. Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez (definidos como aquelas que não são cirurgicamente estéreis com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e não estão na pós-menopausa, definida como tendo amenorréia ≥ 12 meses) devem ter um teste de gravidez negativo no estudo e deve ser não lactativo; Pacientes do sexo feminino de potencial de gravidez ou pacientes do sexo masculino com parceiros sexuais do potencial de gravidez estão dispostos a usar medidas contraceptivas eficazes e efetivas, como abstinência e métodos de dupla barreira (por exemplo, preservativo mais diafragma), contraceptivos orais e colocação de um dispositivo intra-uterino durante o estudo e 6 meses após o último produto investigacional.
9. Capaz de entender os requisitos de teste e disposto e capaz de cumprir os procedimentos de avaliação e acompanhamento.

Critérios de exclusão:

Os pacientes não serão elegíveis para participar do estudo se atender a algum dos seguintes critérios de exclusão:

1. Possui toxicidades não resolvidas da terapia anticâncer anterior, definida como toxicidades ainda não resolvidas para NCI CTCAE 5.0, grau ≤1 ou linha de base （, exceto por alopecia, pigmentação ou outras toxicidades julgadas pelo investigador por não ter risco de segurança） ； ；
2. História conhecida de alergia ou reações alérgicas atrasadas ao BR111 para injeção e seus componentes e considerados graves pelo investigador;
3. Uso prévio de eribulina, ou os tratamentos ou ensaios clínicos baseados na eribulina, ou uso prévio de medicamentos ou ensaios clínicos direcionados ao ROR1;
4. Malignidade ou invasão do sistema nervoso central primário do sistema nervoso central (pacientes com invasão do SNC podem ser considerados para inscrição se não forem tratados, mas assintomáticos, ou com metástases do SNC que foram radiologicamente documentadas como livres de progressão por pelo menos 4 semanas e não requerem tratamento por pelo menos 4 semanas). ;
5. Pacientes com infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas, parasitárias ou outras dentro de 14 dias antes da primeira dose e exigindo terapia de infusão intravenosa (exceto febre neoplásica);
6. Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial (não infecciosa)/pneumonia que requer terapia com esteróides, ou doença pulmonar intersticial atual/pneumonia não infecciosa, ou suspeita de doença pulmonar intersticial/pneumonia não infecciosa que não pode ser excluída pela imagem na triagem; Pneumonite por radiação pacientes sem sintomas clínicos após 3 meses de radioterapia podem ser incluídos;
7. Complicações tumorais malignas avançadas, resultando em dispnéia inativa ou necessidade atual de oxigenoterapia contínua;
8. Pacientes com doenças pulmonares moderadas a graves que têm impacto clinicamente significativo na função pulmonar, incluindo, entre outros, embolia pulmonar, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, fibrose pulmonar idiopática ou pneumonectomia anterior dentro de 3 meses antes da inscrição;
9. Neuropatia periférica do grau ≥ 2 (consulte a NCI CTCAE 5.0);

10. Acompanhado por doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves ou outras doenças orgânicas graves, incluindo, entre outros,:

    • Derrame, hemorragia intracraniana, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III-IV), infarto do miocárdio, arritmia grave (como taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular), a síndrome de qT longa e congênita;
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo FRAÇÃO FEVER <50% por ecocardiografia (ECHO) ou varredura de aquisição de múltiplos portões (MUGA);
    • Prolongamento médio do intervalo QT corrigido> 470 ms em 3 ECGs consecutivos durante o período de triagem, e a correção do intervalo QT (QTCF) é realizada usando a fórmula F Ridercia;
    • Grau ≥3 hipertensão que não pode ser controlada de forma estável (consulte a NCI CTCAE 5.0);
    • Distúrbios de sangramento herdados ou adquiridos conhecidos ou anormalidades significativas de coagulação (por exemplo, coagulação intravascular disseminada (DIC), anemia autoimune, etc.)
11. Obstrução intestinal completa antes da primeira dose, ou derrame pericárdico com sintomas clínicos que requerem drenagem, oufusão pleural e peritoneal, ou lesões de pele difíceis de curar episódios recorrentes de qualquer causa e/ou úlceras não cicatrizadas (exceto a ulceração de câncer);
12. Pacientes com condições de pele graves anteriores ou suspeitas antes da primeira dose, incluindo, entre outros, dermatite bolhosa ou esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica e eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e reação de medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (vestido);
13. Pacientes com imunodeficiência ou doenças autoimunes ativas (exceto aquelas com reações adversas relacionadas a imunes causadas pela aplicação anterior de inibidores de ponto de verificação imune que são aliviados ou estabilizados no grau 1 após o tratamento) ou requer terapia sistêmica de esteróides. Para pacientes com tumores sólidos: corticosteróides sistêmicos em doses> 10 mg/dia prednisona ou hormônio equivalente por mais de 1 semana dentro de 14 dias antes da primeira dose; Para pacientes com linfoma: corticosteróides sistêmicos em doses> 20 mg/dia prednisona ou hormônio equivalente por mais de 1 semana dentro de 14 dias antes da primeira dose;
14. Any other malignancy within 3 years (except basal cell carcinoma of the skin that has been radically treated and has not recurred, squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, localized prostate cancer, cervical cancer in situ, ductal carcinoma in situ of the breast, and malignancies that have been cured (CR) within 2 years prior to the first dose and judged by the investigator to be in stable status da doença com risco mínimo de recorrência);
15. Teste de vírus do HIV positivo; infecção por sífilis que requer tratamento sistêmico; HCVAB positivo com o título de RNA do HCV acima do limite superior do normal detectado ao mesmo tempo; Pacientes com tumores sólidos: HbsAg positivo com DNA do HBV ≥ 500 UI/mL ao mesmo tempo; Pacientes com linfoma: HBSAG positivo ou HBCAB positivo, DNA simultâneo do HBV ≥ 500 UI/ml;
16. Participou de outros tratamentos de ensaios clínicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose (ou seja, dentro de 4 semanas após o último tratamento de medicamento/dispositivo de ensaio clínico); Nota: Se a meia-vida humana do produto investigacional for claramente conhecida, deve haver um intervalo de pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) entre o medicamento anterior do ensaio clínico do paciente e a primeira dose de BR111;
17. Cirurgia importante ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose que não se recuperou totalmente ou a cirurgia é esperada durante o julgamento;

18. Recebeu terapia antitumoral, como radioterapia e terapia direcionada dentro de 4 semanas antes da primeira dose de medicamento de estudo, bem como o seguinte:

    Recebeu nitrosoureas (por exemplo, carmustina, romosustina, etc.) ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose; Radioterapia paliativa para metástases ósseas ou radioterapia local para alívio da dor dentro de 2 semanas antes da primeira dose; Quimioterapia, medicamentos direcionados a moléculas pequenas, terapia endócrina ou fluorouracil dentro de duas semanas antes da primeira dose, mas pacientes com câncer de próstata podem continuar a continuar a terapia agonista/antagonista da luteinização durante o estudo; e medicamentos tradicionais chineses ou preparativos tradicionais de medicamentos chineses tradicionais com indicações antitumorais dentro de duas semanas antes da primeira dose;

19. Transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas anteriores ou transplante de órgãos sólidos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas menos de 3 meses antes da primeira dose ou terapia celular car-T menos de 3 meses antes da primeira dose;
20. Qualquer comprometimento mental ou cognitivo que possa limitar sua compreensão e execução do formulário de consentimento informado;
21. Outras doenças concomitantes graves e não controladas que podem afetar a conformidade do protocolo ou interferir nos resultados ou outras condições graves ou incontroláveis ​​de doenças que, na opinião do investigador, podem representar um risco para o paciente participando deste estudo.