En fase I -undersøgelse for at undersøge sikkerheden, farmakokinetikken, immunogeniciteten og effektiviteten af ​​BR111 til injektion hos patienter med avancerede maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Vilje til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen;

2. Alder ≥ 18 år, mand eller kvinde; Patienter med faste tumorer: Patienter med histopatologisk bekræftede avancerede faste tumorer, der ikke er tilgængelige for kirurgisk resektion, der har mislykket standardterapi (dvs. eksisterende terapier med kendt klinisk fordel) (sygdomsprogression under eller efter behandling) eller som ikke kan tolerere standardterapi og ikke er i stand til at opnå eller nægte eller have nogen standardterapi.

   Patienter med lymfom: Patienter med histopatologisk bekræftet tilbagefaldt/ildfast B-celle-lymfom, der opfylder 2016 WHO-klassificeringskriterierne og er indikeret til behandling og har i øjeblikket ingen anden standardbehandling, der er bedømt af efterforskeren.

3. Alle patienter er forpligtet til at tilvejebringe tumorprøver til biomarkøranalyse ved screening.
4. ECOG -score 0 til 1.
5. Forventet levealder ≥ 3 måneder.
6. Fase IA -dosis Escalation: Patienter med faste tumorer eller lymfom har mindst en evaluerbar læsion ved baseline (dvs. ingen målbare læsioner) ifølge RECIST V1.1 eller Lugano 2014 -kriterier; Fase IA Sikkerhedsudvidelse og fase IB: Patienter med mindst 1 målbar læsion ved baseline i henhold til RECISTV1.1 og Lugano 2014 -kriterier. Læsioner, der tidligere blev behandlet med strålebehandling eller intervention, bør ikke betragtes som mållæsioner, medmindre der er utvetydig progression.
7. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion ；
8. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale (defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile med hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi og ikke er postmenopausal, defineret som at have amenorrhea ≥ 12 måneder) skal have en negativ graviditetstest ved indtræden i denne undersøgelse og skal være ikke-liggende; Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale eller mandlige patienter med seksuelle partnere af fødedygtige potentiale er villige til at bruge passende effektive præventionsforanstaltninger såsom afholdenhed og dobbelt-barriere-metoder (f.eks. Kondom plus membran), orale prævention og placering af en intrauterin enhed under undersøgelsen og i 6 måneder efter det sidste undersøgelsesprodukt.
9. I stand til at forstå forsøgskrav og villige og i stand til at overholde forsøgs- og opfølgningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

Patienter er ikke berettigede til at deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder nogen af ​​følgende ekskluderingskriterier:

1. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter, der endnu ikke er løst til NCI CTCAE 5.0, grad ≤1 eller baseline （undtagen alopecia, pigmentering eller andre toksiciteter, der er bedømt af efterforsker
2. Kendt historie med allergi eller forsinkede allergiske reaktioner på BR111 til injektion og dens komponenter og betragtes som alvorlige af efterforskeren;
3. Forudgående anvendelse af eribulin eller behandlingerne eller kliniske forsøg baseret på eribulin eller forudgående anvendelse af lægemidler eller kliniske forsøg, der er rettet mod ROR1;
4. Primært centralnervesystem malignitet eller invasion af centralnervesystemet (patienter med CNS-invasion kan overvejes til tilmelding, hvis de er ubehandlet, men asymptomatiske eller med CNS-metastaser, der er blevet radiologisk dokumenteret for at være progressionsfri i mindst 4 uger og kræver ingen behandling i mindst 4 uger). ;
5. Patienter med bakterielle, virale, svampe, mycobakterielle, parasitære eller andre infektioner inden for 14 dage før den første dosis og kræver intravenøs infusionsterapi (undtagen for neoplastisk feber);
6. Patienter med en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom/lungebetændelse, der kræver steroidbehandling, eller nuværende interstitiel lungesygdom/ikke-infektiøs lungebetændelse eller mistænkt interstitiel lungesygdom/ikke-infektiøs lungebetændelse, som ikke kan udelukkes ved billedbehandling ved screening; Stråling pneumonitis -patienter uden kliniske symptomer efter 3 måneders strålebehandling kan tilmeldes;
7. Avancerede ondartede tumorkomplikationer, der resulterer i stille dyspnø eller strømbehov for kontinuerlig iltbehandling;
8. Patienter med moderat til svære lungesygdomme, der har klinisk signifikant indflydelse på lungefunktionen, herunder, men ikke begrænset til lungeemboli, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, idiopatisk lungefibrose eller tidligere lungebetændelse inden for 3 måneder før tilmelding;
9. Perifer neuropati af grad ≥ 2 (se NCI CTCAE 5.0);

10. Ledsaget af svær kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme eller andre alvorlige organiske sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

    • Slag, intrakraniel blødning, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), myokardieinfarkt, svær arytmi (såsom vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering), kongenisk lang QT-syndrom, torsades de peger, osv. Inden for 6 måneder før den første dose;
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion LVEF <50% ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated erhvervelse (MUGA) scanning;
    • Gennemsnitlig korrigeret QT -intervallforlængelse> 470 ms i 3 på hinanden følgende EKG'er i løbet af screeningsperioden, og QT -intervalkorrektion (QTCF) udføres ved hjælp af F -ridercia -formlen;
    • Grad ≥3 hypertension, der ikke kan kontrolleres stabilt (se NCI CTCAE 5.0);
    • Kendte arvede eller erhvervede blødningsforstyrrelser eller signifikante koagulations abnormiteter (f.eks. Formidlet intravaskulær koagulation (DIC), autoimmun anæmi osv.)
11. Komplet tarmobstruktion inden den første dosis eller perikardieudstrømning med kliniske symptomer, der kræver dræning, eller pleural og peritoneal effusion eller hudlæsioner, der er vanskelige at helbrede, tilbagevendende episoder af enhver årsag og/eller ikke -mavesår (undtagen for kræfts ulceration);
12. Patienter med tidligere eller mistænkte alvorlige hudtilstande inden den første dosis, herunder men ikke begrænset til bullous eller eksfoliativ dermatitis, erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse (ti), Stevens-Johnson syndrom (SJ'er) og medikamentreaktion med eosinophilia og systemiske symptomer (kjole);
13. Patienter med immundefekt eller aktive autoimmune sygdomme (undtagen patienter med immunrelaterede bivirkninger forårsaget af tidligere anvendelse af immuncheckpointinhibitorer, der er lettet eller stabiliseret ved grad 1 efter behandling) eller kræver systemisk steroidbehandling. For patienter med faste tumorer: systemiske kortikosteroider i doser> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende hormon i mere end 1 uge inden for 14 dage før den første dosis; For patienter med lymfom: systemiske kortikosteroider i doser> 20 mg/dag prednison eller tilsvarende hormon i mere end 1 uge inden for 14 dage før den første dosis;
14. Enhver anden malignitet inden for 3 år (undtagen basalcellekarcinom i huden, der er blevet radikalt behandlet og ikke har gentaget, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, lokaliseret prostatacancer, livmoderhalskræft i stedet, duktalt karcinom i situ af bryst sygdomsstatus med minimal risiko for tilbagefald);
15. HIV -virustest positiv; syfilisinfektion, der kræver systemisk behandling; HCVAB -positiv med HCV RNA -titer over den øvre grænse for normal detekteret på samme tid; Patienter med faste tumorer: HBsAg -positiv med HBV DNA ≥ 500 IE/ml på samme tid; Patienter med lymfom: HBsAg -positiv eller HBCAB -positiv, samtidig HBV -DNA ≥ 500 IE/ml;
16. Deltog i anden klinisk forsøgsbehandling inden for 4 uger før den første dosis (dvs. inden for 4 uger fra det sidste kliniske forsøg medikament/enhedsbehandling); Bemærk: Hvis den menneskelige halveringstid for undersøgelsesproduktet er klart kendt, skal der være et interval på mindst 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) mellem patientens tidligere kliniske forsøgsmedicin og den første dosis af BR111;
17. Større kirurgi eller alvorlige traumer inden for 4 uger før den første dosis, der ikke er kommet sig fuldt ud eller kirurgi forventes under forsøget;

18. Modtaget antitumorterapi såsom strålebehandling og målrettet terapi inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin såvel som følgende:

    Modtaget nitrosoureas (f.eks. Carmustine, Romosustine osv.) Eller mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis; Palliativ strålebehandling til knoglemetastaser eller lokal strålebehandling for smertelindring inden for 2 uger før den første dosis; Kemoterapi, lille molekyle målrettede lægemidler, endokrin terapi eller fluorouracil inden for 2 uger før den første dosis, men patienter med prostatacancer får lov til at fortsætte luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH) agonist/antagonistbehandling under undersøgelsen; og traditionelle kinesiske medicin eller moderne traditionelle kinesiske medicinpræparater med antitumorindikationer inden for 2 uger før den første dosis;

19. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller fast organtransplantation eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation mindre end 3 måneder før den første dosis eller CAR-T-celleterapi mindre end 3 måneder før den første dosis;
20. Enhver mental eller kognitiv svækkelse, der kan begrænse deres forståelse og udførelse af den informerede samtykkeformular;
21. Andre alvorlige, ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan påvirke protokollens overholdelse eller forstyrre resultaterne eller andre alvorlige eller ukontrollerbare sygdomsforhold, der efter efterforskerens mening kan udgøre en risiko for patienten ved at deltage i denne undersøgelse.