Badanie fazy I w celu zbadania bezpieczeństwa, farmakokinetyki, immunogenności i skuteczności BR111 w zakresie wstrzyknięcia u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami nowotworami

Kryteria włączenia:

1. Gotowość do wydania pisemnej świadomej zgody na badanie;

2. Wiek ≥ 18 lat, mężczyzna lub kobieta; Pacjenci z guzami litymi: pacjenci z histopatologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi nowotworami litymi, którzy nie są podatni na chirurgiczną resekcję, którzy nie powiodli się standardowej terapii (tj. Istniejące terapie ze znaną korzyścią kliniczną) (postęp choroby podczas leczenia lub po leczeniu) lub którzy nie mogą tolerować standardowej terapii i nie są w stanie uzyskać ani odmówić lub nie mieć standardowej terapii.

   Pacjenci z chłoniakiem: pacjenci z histopatologicznie potwierdzonym nawrotowym/opornym chłoniakiem komórek B, którzy spełniają kryteria klasyfikacji WHO 2016 i są wskazani do leczenia i obecnie nie mają innego standardowego leczenia, jak oceniono przez badacza.

3. Wszyscy pacjenci są zobowiązani do dostarczenia próbek nowotworów do analizy biomarkerów podczas badań przesiewowych.
4. Wynik ECOG od 0 do 1.
5. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
6. Eskalacja dawki fazy IA: Pacjenci z guzami litymi lub chłoniak mają co najmniej jedną oceną zmianę na początku (tj. Brak mierzalnych zmian) zgodnie z kryteriami RECIST V1.1 lub Lugano 2014; Faza IA Bezpieczeństwo i faza IB: Pacjenci z co najmniej 1 mierzalnym zmianą na początku, zgodnie z kryteriami RECISTV1.1 i Lugano 2014. Zmiany wcześniej leczone radioterapią lub interwencją nie powinny być uważane za zmiany docelowe, chyba że występuje postęp jednoznaczny.
7. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego ；
8. Samice o potencjale porodu (zdefiniowani jako te, które nie są chirurgicznie sterylne z histerektomią i/lub obustronną wycięcie jajników i nie są po menopauzie, zdefiniowani jako posiadanie miesiączkowania ≥ 12 miesięcy), muszą mieć negatywny test ciążowy przy wejściu do tego badania i musi być nie LAKTACJA; Samice pacjentów z potencjałem dzieci lub płci męskiej z partnerami seksualnymi o potencjale dziecięcej są gotowe zastosować odpowiednie skuteczne środki antykoncepcyjne, takie jak abstynencja i metody podwójnego bariery (np. Prezerwatycznie plus przepona), doustne środki antykoncepcyjne i umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego podczas badania i 6 miesięcy po ostatnim badaniu produktu.
9. W stanie zrozumieć wymagania próbne oraz chętne i możliwe przestrzeganie procedur próbnych i kontrolnych.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie będą uprawnieni do udziału w badaniu, jeśli spełniają którekolwiek z następujących kryteriów wykluczenia:

1. Ma nierozwiązaną toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność, która nie została jeszcze ustalona dla NCI CTCAE 5.0, stopnia ≤1 lub wyjściowa （z wyjątkiem łysienia, pigmentacji lub innej toksyczności uważanej przez badacza za zagrożenie dla bezpieczeństwa ）；
2. Znana historia alergii lub opóźnionych reakcji alergicznych na BR111 do wstrzyknięcia i jego składników i uważany przez badacza;
3. Wcześniejsze stosowanie eribuliny, leczenia lub badań klinicznych na podstawie eribuliny lub wcześniejszego stosowania leków lub badań klinicznych ukierunkowanych na ROR1;
4. Pierwotne ośrodkowe układ nerwowy lub inwazja ośrodkowego układu nerwowego (pacjenci z inwazją OUN można rozważyć do rejestracji, jeśli nie są leczone, ale bezobjawowe lub z przerzutami do CNS, które zostały udokumentowane radiologicznie jako progresja przez co najmniej 4 tygodnie i nie wymagają leczenia przez co najmniej 4 tygodnie). ;
5. Pacjenci z bakteryjnymi, wirusowymi, grzybowymi, prątkowymi, pasożytniczymi lub innymi innymi infekcjami w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką i wymaganiem dożylnej leczenia infuzyjnego (z wyjątkiem gorączki nowotworowej);
6. Pacjenci z historią (nieinfekcyjnej) śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc wymagającego terapii steroidowej lub obecnej śródmiąższowej choroby płuc/nieinfekcyjnej zapalenia płuc lub podejrzewali śródmiąższową chorobę płuc/nieinfekcyjną zapalenie płuc, których nie można wykluczyć przez obrazowanie podczas badań przesiewowych; Można włączyć pacjentów z zapaleniem pneumonicznego promieniowania bez objawów klinicznych po 3 miesiącach radioterapii;
7. Zaawansowane złośliwe powikłania nowotworu, co powoduje spoczynkową duszność lub obecną potrzebę ciągłej terapii tlenowej;
8. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi chorobami płuc, które mają klinicznie istotny wpływ na czynność płuc, w tym między innymi zatorowość płuc, ciężką astmę, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc lub wcześniejsze pneumonektomię w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
9. Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 (patrz NCI CTCAE 5.0);

10. Towarzyszy ciężkie choroby sercowo -naczyniowe i naczyniowe lub inne poważne choroby organiczne, w tym między innymi:

    • Udar, krwotok wewnątrzczaszkowy, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa III-IV), zawał mięśnia sercowego, ciężka arytmia (takie jak utrzymywana tachykardia komorowa, migotanie komorowe), wrodzony długi zespół QT, zakręty deintes itp.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF <50% za pomocą echokardiografii (ECHO) lub skanie akwizycji wielu bramek (MUGA);
    • Średnie skorygowane przedłużenie odstępu QT> 470 ms w 3 kolejnych EKG w okresie badań przesiewowych, a korekta odstępu QT (QTCF) przeprowadza się przy użyciu wzoru F Ridercia;
    • Nadciśnienie o stopniu ≥3, którego nie można stabilnie kontrolować (patrz NCI CTCAE 5.0);
    • Znane odziedziczone lub nabyte zaburzenia krwawienia lub znaczące nieprawidłowości krzepnięcia (np. Rozprzestrzeniane koagulacje wewnątrznaczyniowe (DIC), niedokrwistość autoimmunologiczna itp.)
11. Całkowita niedrożność jelitowa przed pierwszą dawką lub wysięk osierdziowy z objawami klinicznymi wymagającymi drenażu, wysianie opłucnej i otrzewnej lub zmianami skóry, które są trudne do wyleczenia, powtarzające się epizody dowolnej przyczyny i/lub nie do zabrzuszania owrzby (z wyjątkiem owrzodzenia raka);
12. Pacjenci z wcześniejszymi lub podejrzanymi poważnymi chorobami skórnymi przed pierwszą dawką, w tym między innymi, między innymi lub złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, toksyczna nekroliza naskórka (dziesięć), zespół Stevens-Johnsona (SJS) oraz reakcja leku z eozynofilą i objawami ogólnoustrojowymi (strój);
13. Pacjenci z niedoborem odporności lub aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi (z wyjątkiem pacjentów z reakcjami niepożądanymi związanymi z odpornością spowodowanymi wcześniejszym zastosowaniem inhibitorów kontroli odpornościowej, które są uwolnione lub stabilizowane w stopniu 1 po leczeniu) lub wymagają ogólnoustrojowej terapii steroidowej. W przypadku pacjentów z guzami litymi: ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach> 10 mg/dzień prednizon lub równoważny hormon przez ponad 1 tydzień w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; W przypadku pacjentów z chłoniakiem: ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach> 20 mg/dzień prednizon lub równoważny hormon przez ponad 1 tydzień w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
14. Any other malignancy within 3 years (except basal cell carcinoma of the skin that has been radically treated and has not recurred, squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, localized prostate cancer, cervical cancer in situ, ductal carcinoma in situ of the breast, and malignancies that have been cured (CR) within 2 years prior to the first dose and judged by the investigator to be in stable status choroby z minimalnym ryzykiem nawrotu);
15. Pozytywny test wirusa HIV; Zakażenie kiły wymagające leczenia ogólnoustrojowego; HCVAB dodatni z miana RNA HCV powyżej górnej granicy normalnej wykrytych w tym samym czasie; Pacjenci z guzami litymi: HBSAG dodatni z DNA HBV ≥ 500 IU/ml jednocześnie; Pacjenci z chłoniakiem: HBSAG dodatnie lub HBCAB dodatnie, jednoczesne HBV DNA ≥ 500 IU/ml;
16. Uczestniczył w innym leczeniu badań klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (tj. W ciągu 4 tygodni od ostatniego badania klinicznego leku/urządzenia); Uwaga: Jeśli ludzki okres półtrwania produktu badawczego jest wyraźnie znany, powinien istnieć odstęp co najmniej 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, co jest krótsze) między poprzednim lekiem badania klinicznym a pierwszą dawką BR111;
17. Poważna operacja lub poważna uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, która nie w pełni odzyskała lub nie jest oczekiwana operacja podczas badania;

18. Otrzymał terapię przeciwnowotworową, taką jak radioterapia i terapia ukierunkowana w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania, a także następujące:

    Otrzymał nitrozoła (np. Karmustyna, romosustyna itp.) Lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką; Radioterapia paliatywna w przypadku przerzutów do kości lub lokalnej radioterapii w celu złagodzenia bólu w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; Chemioterapia, leki ukierunkowane na małe cząsteczki, terapia hormonalna lub fluorouracyl w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, ale podczas badania pozwalają pacjentom z rakiem prostaty podczas badania hormonu uwalniającego hormony (LHRH); oraz tradycyjne chińskie leki lub nowoczesne tradycyjne przygotowania medycyny chińskiej z wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;

19. Poprzednie allogeniczne przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządów stałych lub autologiczne przeszczep hematopoetyczny
20. Wszelkie zaburzenia psychiczne lub poznawcze, które może ograniczyć ich zrozumienie i wykonanie formularza świadomej zgody;
21. Inne poważne, niekontrolowane jednoczesne choroby, które mogą wpływać na przestrzeganie protokołu lub zakłócać wyniki lub inne poważne lub niekontrolowane warunki choroby, które, zdaniem badacza, mogą stanowić ryzyko dla pacjenta poprzez udział w tym badaniu.