Glycin a hořčík+thiamin pro léčbu primární ciliární dyskineze

Primární ciliární dyskineze na pozadí (PCD) je charakterizována ciliární dysfunkcí způsobující akumulaci hlenu v dýchacích cestách, které upřednostňují opakující se infekce a bronchiektázii. Kromě obecné clearance dýchacích cest existuje pro PCD jen málo terapeutických alternativ, které jsou obvykle odvozeny ze zkušeností získaných z jiných plicních onemocnění, jako je cystická fibróza. Mezi několika klinickými studiemi zaměřenými na PCD se použití azithromycinu po dobu 6 měsíců snížilo počet exacerbací dýchacích cest, ale s malým nebo žádným dopadem na plicní funkci nebo kvalitu života. Podobně, i když je užitečná při cystické fibróze, inhalace hypertonického fyziologického roztoku a perorální podávání N-acetylcysteinu nezlepšila respirační symptomy u pacientů s PCD. Proto je naléhavé najít terapeutické přístupy, které brání exacerbacím dýchacích cest, zlepšují kvalitu života a v ideálním případě zlepšují funkci plic. Mnoho vědecké literatury podporuje potenciální příznivý účinek glycinu a/nebo hořčíku+thiaminových doplňků u pacientů s PCD, jak popisujeme níže. V této studii tedy vyhodnotíme účinek glycinu a hořčíku+doplňování thiaminu, samostatně nebo kombinované, u pacientů s PCD.

Charakteristiky glycinového glycinu je neesenciální a nejjednodušší aminokyselina. Fyzicky je to bělavý prášek se sladkou chutí, rozpustný ve vodě a relativně levný (přibližně 27 dolarů za kg). Kromě účasti na proteinovém složení je glycin agonistou pro své vlastní specifické receptory (GLYR), což jsou chloridové kanály, které způsobují hyperpolarizaci membrány. U excitovatelných buněk, jako jsou neurony, je glycin inhibiční neurotransmiter, zatímco v jiných buňkách, jako jsou Kupfferovy buňky, alveolární makrofágy a neutrofily, tato aminokyselina snižuje citlivost na prozánětlivé podněty. Tento stabilizační účinek na zánětlivé buňky byl potvrzen v několika studiích. Například glycin snižuje expresi a hladiny faktoru nekrózy nádoru (TNF) -a a IL-6 v myší tukové tkáni a zabraňuje produkci TNF-a a superoxidových aniontů v lipopolysacharidech stimulovaných alveolárních makrofázích, jakož i TNF-a a IL-6, a proto iN-a/° a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a-a Fosforylace NF-KB. U zvířecích modelů endotoxického šoku chrání glycin před strukturálním poškozením a snižuje neutrofilní zánět a produkci prozánětlivých cytokinů, pravděpodobně inhibicí NF-KB a NLRP3, jakož i obnovení NRF2. Nedávno jsme v kontrolované klinické studii Crossover podávali 0,5 g/kg/den glycinu orálně po dobu 8 týdnů dětem s cystickou fibrózou (Vargas et al. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Tato studie prokázala, že glycin vyvolal zlepšení klinických a spirometrických proměnných, jakož i snížení sérového TNF-a a trendu směrem k poklesu IL-6 a G-CSF. V této a mnoha dalších studiích byl perorální glycin prakticky bez nepříznivých účinků.

Možná role hořčíku a thiaminu v epidemiologických studiích PCD ukázala, že hypomagneziémie je v běžné populaci vysoce převládající, a to i u zdravých jedinců, kteří jsou hlášeni, a je až 30%. To lze vysvětlit několika faktory, včetně stravy západního typu, sníženou koncentraci hořčíku v zelenině, užíváním léků, které snižují střevní absorpci hořčíku nebo upřednostňují jeho eliminaci ledvin a genetických variant proteinů transportu hořčíku. U pacientů s PCD se proto očekává, že alespoň podobné procento má nedostatek hořčíku. U lidí je hořčík nepostradatelným prvkem pro správné fungování nejméně 300 enzymů zapojených do vitálních procesů, včetně těch, které se podílejí na příslušných intracelulárních signálních drahách, například kinázy (které fosforylátují substráty z ATP-MG2+), adenylátová cykláza (které generují druhou messenger cyklickou amp) a GtpAses) a adenylátová cyklus (které je mnoho intrázových a adenenylátových cyklí (které je intrážově v adenenylátu (které generují na druhém adenylátu cykliku) a g proteinů (klíčové substráty z ATP-mg2+), adenenylátová cyklická AMP) a g proteiny (klíčové substráty z ATP-mg2+), adenenylátová cyklická amp (klíčová gtpázy) a adenenylátová cyklická amp. receptory). Proto by relativní nedostatek hořčíku mohl ovlivnit funkci prakticky jakékoli tkáně. Kromě toho se ukázalo, že aktivita exogenní rhDNázy nebo endogenních DNáz vyžaduje hořčík v mikroprostředí. Na druhé straně je hořčík nepostradatelným kofaktorem pro ATP (ATP-MG2+), který má být využíván ATPázovou doménou Dyneinu a pro generování pohybu ciliárního bití. Proto je hořčík důležité také pro fluidifikaci sliznice a ciliární fungování. Konečně, jednou z nejdůležitějších metabolických drah, kde je nezbytný hořčík, je cyklus kyseliny citronové, což je generátor hlavní energie (ATP) v mitochondrií 2-hydroxyacyl coa lyase. Je důležité si uvědomit, že kromě hořčíku vyžadují všechny tyto enzymy také thiamin difosfát, takže nedostatek buď kofaktoru (hořčík a thiamin) vede k mitochondriální dysfunkci. To je zvláště důležité v PCD, protože správná mitochondriální funkce je nezbytná pro tvorbu a fungování cilií.

Hypotéza

1. U pacientů s PCD, glycinem nebo hořčíkem+doplňováním thiaminu po dobu 6 měsíců bude spojena s 25% snížením počtu respiračních exacerbací ve srovnání s placebem.
2. U pacientů s PCD bude kombinované doplňky glycinu a hořčíku+thiaminu po dobu 6 měsíců spojeno s 50% poklesem počtu respiračních exacerbací ve srovnání s placebem.

Hlavní cíl k vyhodnocení účinku glycinu a hořčíku+thiaminových doplňků, samotných nebo kombinovaných, podávaných po dobu 6 měsíců pacientům s PCD na počtu respiračních exacerbací.

Sekundární cíle

Pro vyhodnocení účinku doplňků glycinu a hořčíku+thiaminu, samostatně nebo kombinované, podávané po dobu 6 měsíců pacientům s PCD na:

1. Kvalita života (dotazník španělské verze QOL-PCD, stejně jako některé otázky o možných vedlejších účincích).
2. Růst a vývoj (hmotnost za výšku, výška pro věk, BMI).
3. Periferní saturace kyslíkem (SPO2).
4. Testy plicních funkcí (oxid nosních dusnatých, oscilometrie, vymývání dusíku s více dechovými dusíky, spirometrie, 6minutový chůzi).
5. Biomarkery ve slinách (IL-lp, IL-6, IL-8, TNF-a, MPO).

Popis studie Studie bude provedena na institutu nacional de enfermedades respiratias (iner), která se nachází v Mexico City. Jakmile jsou pacienti nebo jejich zákonní zástupci podepsáni informovaný souhlas, budou účastníci náhodně přiděleni jedné ze čtyř studijních ramen: 1) glycin, 2) hořčík+thiamin, 3) glycin a hořčík+thiamin, 4) placebo. Glycin bude podáván v dávce 0,5 g/kg/den, až do maximálně 25 g/den. Dávka hořčíku bude 8 mg/kg/den elementárního hořčíku podávaného jako citrát hořčíku, až do maximálně 400 mg/den. Dávka thiaminu bude 0,2 mg/kg/den podávána jako benfotiamin, až do maximálně 10 mg/den. Pacienti nebo jejich zákonní zástupci budou požádáni, aby každý týden vyplnili dotazník online symptomů. Při počáteční návštěvě a každé 2 měsíce budou provedeny následující manévry: dotaz na plicní exacerbace; měření hmotnosti a výšky; fyzické vyšetření; pulzní oxymetrie; Vzorkování slin pro měření IL-lp, IL-6, IL-8, TNF-a, myeloperoxidázy (MPO) a albuminu; měření oxidu dusnatého; bazální oscilometrie; Test vymývání dusíku na dechu; bazální spirometrie; Post-Salbutamol oscilometrie a spirometrie, 6minutový procházka. Při každé návštěvě, s výjimkou závěrečné návštěvy, bude 500 g plastové láhve se směsí glycinu, hořčíku+thiaminu a/nebo placebo (cukrové skleněné) prášky, podle jejich přiřazené skupiny, dána pacientovi nebo osobě na obžalobě. Všechny láhve budou ve vzhledu identické.

Velikost vzorku Z důvodů proveditelnosti se domníváme, že počet účastníků v každé ze čtyř skupin bude n = 15 (celkem N = 60 pacientů).