Glicina y magnesio+tiamina para el tratamiento de la discinesia ciliar primaria

Antecedentes La discinesia ciliar primaria (PCD) se caracteriza por la disfunción ciliar que causa la acumulación de moco en las vías respiratorias que favorecen las infecciones recurrentes y los bronquiectasias. Además del aclaramiento general de la vía aérea, existen pocas alternativas terapéuticas para PCD, y estas generalmente se derivan de experiencias obtenidas de otras enfermedades pulmonares como la fibrosis quística. Entre los pocos ensayos clínicos centrados en PCD, el uso de azitromicina durante 6 meses disminuyó el número de exacerbaciones respiratorias, pero con poco o ningún impacto en la función pulmonar o la calidad de vida. Del mismo modo, aunque es útil en la fibrosis quística, la inhalación de la solución salina hipertónica y la administración oral de N-acetilcisteína no mejoró los síntomas respiratorios en pacientes con PCD. Por lo tanto, es urgente encontrar enfoques terapéuticos que eviten las exacerbaciones respiratorias, mejoren la calidad de vida y, idealmente, mejoren la función pulmonar. Mucha literatura científica respalda el posible efecto beneficioso de los suplementos de glicina y/o magnesio+tiamina en pacientes con PCD, como describimos a continuación. Por lo tanto, en este estudio evaluaremos el efecto de la suplementación con glicina y magnesio+tiamina, solo o combinada, en pacientes con PCD.

Las características de la glicina glicina son un aminoácido no esencial y más simple. Físicamente, es un polvo blanquecino con un sabor dulce, soluble en agua y relativamente económico (aproximadamente $ 27 dólares por kg). Además de participar en la composición de proteínas, la glicina es un agonista para sus propios receptores específicos (GLYR), que son canales de cloruro que causan hiperpolarización de membrana. En células excitables como las neuronas, la glicina es un neurotransmisor inhibitorio, mientras que en otras células como las células Kupffer, los macrófagos alveolares y los neutrófilos, este aminoácido reduce la sensibilidad a los estímulos proinflamatorios. Este efecto estabilizador en las células inflamatorias ha sido corroborado en varios estudios. Por ejemplo, la glicina disminuye la expresión y los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF) -α e IL-6 en el tejido adiposo de ratón y evita la producción de tnf-α y anión superóxido en el anión alveolar estimulado Fosforilación de NF-KB. En modelos animales de shock endotoxico, la glicina protege del daño estructural y disminuye la inflamación neutrofílica y la producción de citocinas proinflamatorias, probablemente mediante la inhibición de NF-KB y NLRP3, así como la restauración de NRF2. Recientemente, en un ensayo clínico cruzado controlado, administramos 0.5 g/kg/día de glicina por vía oral durante 8 semanas a niños con fibrosis quística (Vargas et al. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Este estudio demostró que la glicina indujo una mejora en las variables clínicas y espirométricas, así como una disminución en el TNF-α en suero y una tendencia hacia una disminución en IL-6 y G-CSF. En este y muchos otros estudios, la glicina oral estaba prácticamente desprovista de efectos adversos.

El posible papel del magnesio y la tiamina en los estudios epidemiológicos de PCD ha demostrado que la hipomagnesemia es altamente frecuente en la población general, incluso entre las personas sanas autoinformadas, siendo hasta el 30%. Esto puede explicarse por varios factores, incluida la dieta de tipo occidental, una disminución de la concentración de magnesio en las verduras, el uso de medicamentos que disminuyen la absorción intestinal de magnesio o favorecen su eliminación renal y variantes genéticas de las proteínas de transporte de magnesio. Por lo tanto, en pacientes con PCD, se espera que al menos un porcentaje similar tenga una deficiencia de magnesio. En los humanos, el magnesio es un elemento indispensable para el funcionamiento adecuado de al menos 300 enzimas involucradas en procesos vitales, incluidas las involucradas en las vías de señalización intracelular relevantes, por ejemplo, quinasas (que fosforilan sustratos de ATP-MG2+), adenilado ciclasa (que genera el segundo ciclico mensajero) y las proteínas GTPasas (GTPasas clave de las GTPASAS). Por lo tanto, una deficiencia relativa de magnesio podría afectar la función de prácticamente cualquier tejido. Además, se ha demostrado que la actividad de la rdnasa exógena o las dnasas endógenas requiere magnesio en el microambiente. Por otro lado, el magnesio es un cofactor indispensable para ATP (ATP-MG2+) para ser utilizado por el dominio ATPasa de Dynein y generar el movimiento de latidos ciliares. Por lo tanto, el magnesio también es importante para la fluidificación mucosa y el funcionamiento ciliar. Finalmente, una de las vías metabólicas más relevantes donde el magnesio es esencial es el ciclo de ácido cítrico, que es el principal generador de energía (ATP) en las mitocondrias, ya que es un cofactor de piruvato deshidrogenasa, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y ceto aminoácidos deshidrogenasa, así como la transmedia de la transmisión y la transmisión y la transmisión relacionada como la transmanina y la transmisión y la transmisión relacionada y la transmisión y la transferencia de la transmisión ramificada, así como la transferencia y la transferencia de la transmisión y la transmisión de la transmisión ramificada, así como los tal como la transmisión y la transmisión relacionada como la transferencia y la transmisión relacionada como la transferencia y la transferencia de la transmisión. 2-hidroxiacil coa lyase. Es importante tener en cuenta que, además del magnesio, todas estas enzimas también requieren difosfato de tiamina, de modo que la deficiencia de cualquier cofactor (magnesio y tiamina) conduce a la disfunción mitocondrial. Esto es particularmente relevante en PCD porque la función mitocondrial adecuada es esencial para la formación y el funcionamiento de los cilios.

Hipótesis

1. En pacientes con PCD, la suplementación con glicina o magnesio+tiamina durante 6 meses se asociará con una disminución del 25% en el número de exacerbaciones respiratorias en comparación con el placebo.
2. En pacientes con PCD, los suplementos combinados de glicina y magnesio+tiamina durante 6 meses se asociarán con una disminución del 50% en el número de exacerbaciones respiratorias en comparación con el placebo.

Objetivo principal para evaluar el efecto de los suplementos de glicina y magnesio+tiamina, solo o combinados, administrados durante 6 meses a pacientes con PCD en el número de exacerbaciones respiratorias.

Objetivos secundarios

Para evaluar el efecto de los suplementos de glicina y magnesio+tiamina, solo o combinados, administrados durante 6 meses a pacientes con PCD en:

1. Calidad de vida (cuestionario de la versión española del QOL-PCD, así como algunas preguntas sobre posibles efectos secundarios).
2. Crecimiento y desarrollo (peso para la altura, altura para la edad, IMC).
3. Saturación de oxígeno periférico (SPO2).
4. Pruebas de función pulmonar (óxido nítrico nasal, oscilometría, lavado de nitrógeno de aliento múltiple, espirometría, prueba de caminata de 6 minutos).
5. Biomarcadores en saliva (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MPO).

Descripción del estudio El estudio se llevará a cabo en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (Iner), ubicado en la Ciudad de México. Una vez que los pacientes o sus guardianes legales firmen un consentimiento informado, los participantes serán asignados al azar a uno de los cuatro brazos de estudio: 1) glicina, 2) magnesio+tiamina, 3) glicina y magnesio+tiamina, 4) placebo. La glicina se administrará a una dosis de 0.5 g/kg/día, hasta un máximo de 25 g/día. La dosis de magnesio será de 8 mg/kg/día de magnesio elemental administrado como citrato de magnesio, hasta un máximo de 400 mg/día. La dosis de tiamina será de 0.2 mg/kg/día administrada como benfotiamina, hasta un máximo de 10 mg/día. Se les pedirá a los pacientes o sus tutores legales que completen un cuestionario de síntomas en línea cada semana. En la visita inicial y cada 2 meses se realizarán las siguientes maniobras: Consulta sobre exacerbaciones pulmonares; Medidas de peso y altura; examen físico; oximetría de pulso; Muestreo de saliva para medir IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, mieloperoxidasa (MPO) y albúmina; Medición de óxido nítrico nasal; oscilometría basal; prueba de lavado de nitrógeno de aliento múltiple; espirometría basal; Oscilometría y espirometría post-Salbutamol, prueba de caminata de 6 minutos. En cada visita, a excepción de la visita final, una botella de plástico de 500 g con una mezcla de glicina, magnesio+tiamina y/o placebo (vidrio de azúcar), según su grupo asignado, se entregarán al paciente o a la persona a cargo. Todas las botellas serán idénticas en apariencia.

Tamaño de la muestra Debido a razones de viabilidad, consideramos que el número de participantes en cada uno de los cuatro grupos será n = 15 (total n = 60 pacientes).