Glycin und Magnesium+Thiamin zur Behandlung von primärer Ziliärdyskinesie

Die primäre Ziliardyskinesie (PCD) des Hintergrunds ist durch Ziliärfunktionsstörung gekennzeichnet, die Schleimakkumulation in den Atemwege verursachen, die wiederkehrende Infektionen und Bronchiektasie bevorzugen. Abgesehen von der allgemeinen Clearance der Atemwege gibt es nur wenige therapeutische Alternativen für PCD, und diese werden normalerweise aus Erfahrungen abgeleitet, die aus anderen Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose erhalten werden. Unter den wenigen klinischen Studien, die sich auf PCD konzentrierten, verringerte die Verwendung von Azithromycin für 6 Monate die Anzahl der Atemwälder, jedoch mit wenig oder gar nicht auf die Lungenfunktion oder Lebensqualität. Obwohl die Inhalation von hypertonischer Kochsalzlösung und orale Verabreichung von N-Acetylcystein bei Patienten mit PCD nicht verbesserte, obwohl die Inhalation von hypertonischer Kochsalzlösung und oraler Verabreichung von N-Acetylcystein nützlich war. Daher ist es dringend, therapeutische Ansätze zu finden, die respiratorische Verschlechterungen verhindern, die Lebensqualität verbessern und idealerweise die Lungenfunktion verbessern. Eine Menge wissenschaftlicher Literatur unterstützt die potenzielle vorteilhafte Wirkung von Glycin- und/oder Magnesium+-Thiaminpräparat bei Patienten mit PCD, wie wir nachstehend beschreiben. In dieser Studie werden wir daher die Wirkung von Glycin- und Magnesium+Thiamin -Supplementierung allein oder kombiniert bei Patienten mit PCD bewerten.

Die Eigenschaften von Glycinglycin sind eine nicht wesentliche und einfachste Aminosäure. Physisch ist es ein weißliches Pulver mit einem süßen Geschmack, der in Wasser löslich und relativ günstig ist (ca. 27 Dollar pro kg). Abgesehen von der Teilnahme an der Proteinzusammensetzung ist Glycin ein Agonist für seine eigenen spezifischen Rezeptoren (GRYR), bei denen es sich um Chloridkanäle handelt, die eine Membranhyperpolarisation verursachen. In aufgeregten Zellen wie Neuronen ist Glycin ein inhibitorischer Neurotransmitter, während in anderen Zellen wie Kupffer -Zellen, Alveolar -Makrophagen und Neutrophilen diese Aminosäure die Empfindlichkeit gegenüber proinflammatorischen Stimuli verringert. Diese stabilisierende Wirkung auf Entzündungszellen wurde in mehreren Studien bestätigt. Beispielsweise verringert Glycin die Expression und die Spiegel des Tumornekrosefaktors (TNF) -α und IL-6 in Maus-Fettgewebe und verhindert die Produktion von TNF- & agr; und Superoxidanion in Lipopolysaccharid-stimuliertem Alveolar-Makrophagen sowie TNF-agr. Und Il-6 in 3T3-L1-Zellen. NF-KB-Phosphorylierung. In Tiermodellen des endotoxischen Schocks schützt Glycin vor strukturellen Schäden und verringert die neutrophile Entzündung und die proinflammatorische Zytokinproduktion, wahrscheinlich durch die Hemmung von NF-KB und NLRP3 sowie die Wiederherstellung von NRF2. In einer kontrollierten klinischen Crossover -Studie haben wir kürzlich 8 Wochen lang 0,5 g/kg/Tag Glycin oral an Kindern mit Mukoviszidose verabreicht (Vargas et al. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Diese Studie zeigte, dass Glycin eine Verbesserung der klinischen und spirometrischen Variablen sowie eine Abnahme des Serum-TNF-α und einen Trend zu einer Abnahme von IL-6 und G-CSF induzierte. In diesem und vielen anderen Studien war orales Glycin praktisch ohne Nebenwirkungen.

Mögliche Rolle von Magnesium und Thiamin in PCD-epidemiologischen Studien haben gezeigt, dass die Hypomagnesiämie in der Allgemeinbevölkerung, selbst bei selbst gemeldeten gesunden Personen, bis zu 30%sehr weit verbreitet ist. Dies kann durch verschiedene Faktoren erklärt werden, einschließlich der Ernährung des Westerns, einer verminderten Konzentration von Magnesium in Gemüse, der Verwendung von Medikamenten, die die Darmabsorption von Magnesium verringern oder deren Nierenelimination bevorzugen, und genetische Varianten von Magnesiumtransportproteinen. Daher wird bei Patienten mit PCD erwartet, dass mindestens ein ähnlicher Prozentsatz einen Magnesiummangel aufweist. In humans, magnesium is an indispensable element for the proper functioning of at least 300 enzymes involved in vital processes, including those involved in relevant intracellular signaling pathways, for example, kinases (which phosphorylate substrates from ATP-Mg2+), adenylate cyclase (which generates the second messenger cyclic AMP) and G proteins (key GTPases in intracellular signaling of many Rezeptoren). Daher könnte ein relativer Magnesiummangel die Funktion praktisch jedes Gewebe beeinflussen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aktivität von exogenen RhDNase oder endogenen DNasen Magnesium in der Mikroumgebung erfordert. Andererseits ist Magnesium ein unverzichtbarer Cofaktor für ATP (ATP-MG2+), der von der ATPase-Domäne von Dynein genutzt und die Ziliarbewegungsbewegung erzeugt wird. Daher ist Magnesium auch für die Schleimfluidifizierung und die Ziliarfunktion wichtig. Schließlich ist einer der relevantesten Stoffwechselwege, auf denen Magnesium wesentlich ist 2-Hydroxyacyl-Coa Lyase. Es ist wichtig zu beachten, dass zusätzlich zu Magnesium alle diese Enzyme auch Thiamin -Diphosphat benötigen, so dass der Mangel an einem Cofaktor (Magnesium und Thiamin) zu mitochondrialen Dysfunktionen führt. Dies ist in PCD besonders relevant, da eine ordnungsgemäße mitochondriale Funktion für die Bildung und Funktion von Zilien von wesentlicher Bedeutung ist.

Hypothese

1. Bei Patienten mit PCD werden 6 Monate lang Glycin oder Magnesium+Thiamin -Supplementierung mit einer Abnahme der Anzahl der Atemvergleide im Vergleich zu Placebo verbunden sein.
2. Bei Patienten mit PCD werden 6 Monate lang kombinierte Glycin- und Magnesium+-Thiaminpräparate mit einer Abnahme der Anzahl der Atemvergleide im Vergleich zu Placebo verbunden sein.

Hauptziel, die Wirkung von Glycin- und Magnesium+-Thiamin -Nahrungsergänzungsmitteln allein oder kombiniert zu bewerten, die 6 Monate an Patienten mit PCD über die Anzahl der Atemverschlechterungen verabreicht wurden.

Sekundäre Ziele

Bewertung der Wirkung von Glycin- und Magnesium+Thiamin -Nahrungsergänzungsmitteln allein oder kombiniert, die 6 Monate an Patienten mit PCD verabreicht wurden:

1. Lebensqualität (Fragebogen der spanischen Version des QOL-PCD sowie einige Fragen zu möglichen Nebenwirkungen).
2. Wachstum und Entwicklung (Gewicht für die Höhe, Höhe für Alter, BMI).
3. Periphere Sauerstoffsättigung (SPO2).
4. Lungenfunktionstests (Nasenstickoxid, Oszillometrie, Stickstoffwaschanlage mit mehreren Atemsteinen, Spirometrie, 6-minütiger Wandertest).
5. Biomarker im Speichel (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MPO).

Beschreibung der Studie Die Studie wird am Instituto Nacional De Enfermedades Respiratorien (INER) in Mexiko -Stadt durchgeführt. Sobald eine Einverständniserklärung von Patienten oder ihren gesetzlichen Erziehungsberechtigten unterzeichnet wurde, werden die Teilnehmer zufällig einem von vier Studienarmen zugewiesen: 1) Glycin, 2) Magnesium+Thiamin, 3) Glycin und Magnesium+Thiamin, 4) Placebo. Glycin wird mit einer Dosis von 0,5 g/kg/Tag bis zu maximal 25 g/Tag verabreicht. Die Magnesiumdosis beträgt 8 mg/kg/Tag elementarer Magnesium, das als Magnesiumcitrat verabreicht wird, bis zu maximal 400 mg/Tag. Die Dosis Thiamin beträgt 0,2 mg/kg/Tag als Benfotiamin bis zu maximal 10 mg/Tag. Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten werden gebeten, jede Woche einen Online -Fragebogen aus dem Symptom auszufüllen. Beim ersten Besuch und alle 2 Monate werden die folgenden Manöver durchgeführt: Untersuchung zu Lungenerlern; Gewichts- und Höhenmessungen; körperliche Untersuchung; Pulsoximetrie; Speichelprobenahme zur Messung von IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, Myeloperoxidase (MPO) und Albumin; Nasenstickoxidmessung; basale Oszillometrie; Stickstoffauswaschung mit mehreren Atemzug; basale Spirometrie; Post-Salbutamol-Oszillometrie und -Pirometrie, 6-minütiger Walk-Test. Bei jedem Besuch werden mit Ausnahme des letzten Besuchs eine 500 -g -Plastikflasche mit einer Mischung aus Glycin, Magnesium+Thiamin und/oder Placebo (Zuckerglas) -Pulvern gemäß ihrer zugewiesenen Gruppe oder an die Person verantwortlich gemacht. Alle Flaschen werden im Aussehen identisch sein.

Stichprobengröße Aus Gründen der Durchführbarkeit sind wir der Ansicht, dass die Anzahl der Teilnehmer in jeder der vier Gruppen n = 15 beträgt (insgesamt n = 60 Patienten).