Glicyna i magnez+tiamina w leczeniu pierwotnej dyskinez rzęsek

Tło pierwotna dyskinez rzęsek (PCD) charakteryzuje się dysfunkcją rzęskową powodującą akumulację śluzu w drogach oddechowych, która sprzyja nawracającym infekcjom i oskrzeli. Oprócz ogólnego prześwitu dróg oddechowych, istnieje niewiele alternatyw terapeutycznych dla PCD i zwykle pochodzą one z doświadczeń uzyskanych z innych chorób płuc, takich jak mukowiscydoza. Spośród kilku badań klinicznych skupionych na PCD zastosowanie azytromycyny przez 6 miesięcy zmniejszyło liczbę zaostrzeń oddechowych, ale z niewielkim lub żadnym wpływem na czynność płuc lub jakość życia. Podobnie, choć przydatne w mukowiscydozie, inhalacja hipertonicznej soli fizjologicznej i doustne podawanie N-acetylocysteiny nie poprawiło objawów oddechowych u pacjentów z PCD. Dlatego pilne jest znalezienie podejść terapeutycznych, które zapobiegają zaostrzeniom oddechowym, poprawiają jakość życia i, najlepiej, poprawiają czynność płuc. Wiele literatury naukowej potwierdza potencjalny korzystny wpływ suplementów glicyny i/lub magnezu+tiaminy u pacjentów z PCD, jak opisujemy poniżej. Zatem w tym badaniu ocenimy wpływ suplementacji glicyny i magnezu+tiaminy, samodzielnie lub łącznie u pacjentów z PCD.

Charakterystyka glicyny glicyny jest nieistotnym i najprostszym aminokwasem. Fizycznie jest to białawy proszek o słodkim smaku, rozpuszczalny w wodzie i stosunkowo niedrogi (około 27 dolarów za kg). Oprócz uczestnictwa w składzie białka, glicyna jest agonistą dla własnych specyficznych receptorów (GLYR), które są kanałami chlorkowymi, które powodują hiperpolaryzację błony. Komórki pobudkowe, takie jak neurony, glicyna jest hamującym neuroprzekaźnikiem, podczas gdy w innych komórkach, takich jak komórki Kupffera, makrofagi pęcherzykowe i neutrofile, aminokwas ten zmniejsza wrażliwość na bodźce prozapalne. Ten stabilizujący wpływ na komórki zapalne zostało potwierdzone w kilku badaniach. Na przykład glicyna zmniejsza ekspresję i poziomy czynnika martwicy nowotworu (TNF) -α i IL-6 w mysim tkance tłuszczowej i zapobiega wytwarzaniu komórek TNF-α i stymulowanego lipopolisacharydem makrofagów allemenowych, a także TNF-α i IL-6 w 3T3-L1, prawdopodobnie przez hamowanie IKK-α/α α/α α/, α α/α/, α/α/α i α α α/α α i α α i #. fosforylacji NF-KB. W zwierzęcych modelach wstrząsu endotoksycznego glicyna chroni przed uszkodzeniem strukturalnym i zmniejsza neutrofilowe zapalenie i wytwarzanie cytokin prozapalnych, prawdopodobnie poprzez hamowanie NF-KB i NLRP3, a także przywrócenie NRF2. Niedawno w kontrolowanym badaniu klinicznym crossover przeprowadziliśmy 0,5 g/kg/dzień doustnie glicyny przez 8 tygodni dzieciom z mukowiscydozą (Vargas i in. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Badanie to wykazało, że glicyna indukowała poprawę zmiennych klinicznych i spirometrycznych, a także zmniejszenie TNF-α w surowicy i trend w kierunku spadku IL-6 i G-CSF. W tych i wielu innych badaniach glicyna doustna była praktycznie pozbawiona działań niepożądanych.

Możliwa rola magnezu i tiaminy w badaniach epidemiologicznych PCD wykazała, że ​​hipomagnezemia jest wysoce powszechna w populacji ogólnej, nawet wśród zdrowych osób zgłaszanych przez siebie, co stanowi aż 30%. Można to wytłumaczyć kilkoma czynnikami, w tym dietą typu zachodniego, zmniejszonym stężeniem magnezu w warzywach, stosowaniu leków, które zmniejszają wchłanianie jelit magnezu lub sprzyjają jego eliminacji nerek oraz warianty genetyczne białek transportu magnezu. Dlatego u pacjentów z PCD oczekuje się, że co najmniej podobny procent ma niedobór magnezu. U ludzi magnez jest niezbędnym pierwiastkiem do prawidłowego funkcjonowania co najmniej 300 enzymów zaangażowanych w procesy istotne, w tym tych zaangażowanych w odpowiednie wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, na przykład kinazy (które substraty fosforylują z intrakwilowanego sygnalizującego sygnalizację), adenyanowej cyklazy (wielu receptory). Dlatego względny niedobór magnezu może wpłynąć na funkcję praktycznie każdej tkanki. Ponadto wykazano, że aktywność egzogennej rhdnazy lub endogennych dnaz wymaga magnezu w mikrośrodowisku. Z drugiej strony magnez jest niezbędnym kofaktorem dla ATP (ATP-MG2+), który ma być wykorzystywany przez domenę ATPazy dyneiny i do wygenerowania ruchu bicia rzęskowego. Dlatego magnez jest również ważny dla fluidfikacji śluzowej i funkcjonowania rzęsek. Wreszcie, jednym z najbardziej odpowiednich szlaków metabolicznych, w których magnez jest niezbędny, jest cykl kwasu cytrynowego, który jest głównym generatorem energii (ATP) w mitochondriach, ponieważ jest kofaktorem dehydrogenazy pirogronianowej, tak jak innymi enzymami, takimi jak dehydrogenaza transketolazynowa i dehydrogenaza i transketolaza i 2-hydroksyacyl coa. Należy zauważyć, że oprócz magnezu wszystkie te enzymy wymagają również difosforanu tiaminy, tak że niedobór albo kofaktoru (magnezu i tiaminy) prowadzi do dysfunkcji mitochondriów. Jest to szczególnie istotne w PCD, ponieważ właściwa funkcja mitochondrialna jest niezbędna do tworzenia i funkcjonowania rzęsek.

Hipoteza

1. U pacjentów z PCD suplementacja glicyny lub magnezu+tiaminy przez 6 miesięcy będzie związana ze 25% spadkiem liczby zaostrzeń oddechowych w porównaniu z placebo.
2. U pacjentów z PCD połączona glicyna i suplementy magnezu+tiaminy przez 6 miesięcy będą powiązane ze zmniejszeniem liczby zaostrzeń oddechowych w porównaniu z placebo.

Główny cel oceny wpływu suplementów glicyny i magnezu+tiaminy, samodzielnie lub połączonych, podawanych przez 6 miesięcy pacjentom z PCD na liczbę zaostrzeń oddechowych.

Cele wtórne

Aby ocenić wpływ suplementów glicyny i magnezu+tiaminy, samodzielnie lub połączony, podawany przez 6 miesięcy pacjentom z PCD na:

1. Jakość życia (kwestionariusz hiszpańskiej wersji QOL-PCD, a także niektóre pytania dotyczące możliwych skutków ubocznych).
2. Wzrost i rozwój (waga na wysokość, wysokość w wieku, BMI).
3. Nasycenie tlenu obwodowego (SPO2).
4. Testy funkcji płuc (nosowy tlenek azotu, oscylometria, wymywanie azotu wielokrotnego oddechu, spirometria, 6-minutowy test chodzenia).
5. Biomarkery w ślinie (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MPO).

Opis badania Badanie zostanie przeprowadzone w Instituto Nacional De Enfermedades Respiratorias (INER), zlokalizowanym w Mexico City. Po podpisaniu świadomej zgody przez pacjentów lub ich opiekunów prawnych uczestnicy będą losowo przydzielani do jednego z czterech ramion badawczych: 1) glicyny, 2) magnezu+tiaminy, 3) glicyna i magnezu+tiaminy, 4) placebo. Glicyna będzie podawana w dawce 0,5 g/kg/dzień, do maksymalnie 25 g/dzień. Dawka magnezu wyniesie 8 mg/kg/dzień elementarnego magnezu podawanego jako cytrynian magnezu, do maksymalnie 400 mg/dzień. Dawka tiaminy wyniesie 0,2 mg/kg/dzień podawany jako benfotyamina, do maksymalnie 10 mg/dzień. Pacjenci lub ich opiekunowie prawni zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza objawów online co tydzień. Podczas pierwszej wizyty i co 2 miesiące będą wykonywane następujące manewry: zapytanie o zaostrzenia płucne; pomiary masy i wysokości; badanie fizyczne; Pulsoksymetria; Pobieranie próbek śliny do pomiaru IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, mieloperoksydazy (MPO) i albuminy; pomiar tlenku azotu nosa; Oscylometria podstawowa; Test wymywania azotu wielokrotnego oddechu; Spirometria podstawowa; Oscylometria i spirometria po salbutamolu, test 6-minutowy. Podczas każdej wizyty, z wyjątkiem ostatniej wizyty, według przypisanej grupy, o 500 g plastikowej butelki z mieszanką glicyny, magnezu+tiaminy i/lub placebo (szkła cukrowego), zostanie przekazana pacjentowi lub osobie. Wszystkie butelki będą identyczne pod względem wyglądu.

Wielkość próby Ze względów wykonalności uważamy, że liczba uczestników w każdej z czterech grup wynosi n = 15 (całkowita n = 60 pacjentów).