Glysiini ja magnesium+tiamiini primaarisen siliaarisen dyskinesian hoitoon

Tausta -ensisijainen siliaarinen dyskinesia (PCD) on ominaista siliaarinen toimintahäiriö, joka aiheuttaa liman kertymistä hengitysteissä, jotka suosittelevat toistuvia infektioita ja keuhkoputken. Yleisen hengitysteiden puhdistuman lisäksi PCD: lle on olemassa muutamia terapeuttisia vaihtoehtoja, ja nämä johdetaan yleensä muista keuhkosairauksista, kuten kystinen fibroosi. PCD: hen keskittyneistä harvoista kliinisistä tutkimuksista atsitromysiinin käyttö 6 kuukauden ajan vähensi hengitysvaikutuksen määrää, mutta sillä ei ollut vain vähän vaikutusta keuhkojen toimintaan tai elämänlaatuun. Samoin, vaikka se on hyödyllistä kystisessä fibroosissa, hypertonisen suolaliuoksen hengittäminen ja N-asetyylikysteiinin oraalinen antaminen ei parantanut hengitysoireita PCD-potilailla. Siksi on kiireellistä löytää terapeuttisia lähestymistapoja, jotka estävät hengityselinten pahenemisen, parantavat elämänlaatua ja ihannetapauksessa parantaa keuhkojen toimintaa. Monet tieteelliset kirjallisuudet tukevat glysiini- ja/tai magnesium+tiamiinilisäaineiden mahdollisia hyödyllisiä vaikutuksia PCD -potilailla, kuten alla kuvataan. Siksi tässä tutkimuksessa arvioimme glysiini- ja magnesium+tiamiinilisäaineiden vaikutusta yksinään tai yhdistettyihin potilailla, joilla on PCD.

Glysiiniglysiinin ominaisuudet ovat välttämättömiä ja yksinkertaisin aminohappo. Fyysisesti se on valkeahko jauhe, jolla on makea maku, liukenee veteen ja suhteellisen edullinen (noin 27 dollaria dollaria / kg). Proteiinikoostumukseen osallistumisen lisäksi glysiini on agonisti omille spesifisille reseptoreilleen (GlyR), jotka ovat kloridikanavia, jotka aiheuttavat kalvon hyperpolarisaation. Esiintyviä soluissa, kuten neuroneissa, glysiini on estävä välittäjäaine, kun taas muissa soluissa, kuten Kupffer -soluissa, alveolaarisissa makrofageissa ja neutrofiileissä, tämä aminohappo vähentää herkkyyttä tulehduksellisille ärsykkeille. Tämä stabiloiva vaikutus tulehduksellisiin soluihin on vahvistettu useissa tutkimuksissa. Esimerkiksi glysiini vähentää tuumorinekroositekijän (TNF) -a: n ja IL-6: n ekspressiota ja tasoja hiiren rasvakudoksessa ja estää TNF-a: n ja superoksidianionin tuotannon lipopolysakkaridissa stimuloiduissa alveolaarisissa makrofageissa, samoin kuin TNF-α: n ja IL-6: n kanssa, ja todennäköisesti IKK-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α: n ja IL-6: n hib α-α: n ja IL-6: n hib α-α: n ja IL-6: n hib α-α: n ja IL-6: n α α-α: n ja IL-6: n α α-α: n ja IL-6: n α α-α: n ja IL-6: n kanssa. NF-KB-fosforylaatio. Endotoksisen sokin eläinmalleissa glysiini suojaa rakenteellisilta vaurioilta ja vähentää neutrofiilistä tulehdusta ja tulehduksellista sytokiinituotantoa, todennäköisesti estämällä NF-KB: tä ja NLRP3: ta sekä NRF2: n palauttamista. Äskettäin kontrolloidussa, crossover -kliinisessä tutkimuksessa annoin glysiiniä oraalisesti 0,5 g/kg/päivä 8 viikon ajan lapsille, joilla on kystinen fibroosi (Vargas et ai. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Tämä tutkimus osoitti, että glysiini indusoi kliinisten ja spirometristen muuttujien paranemisen, samoin kuin seerumin TNF-a: n lasku ja suuntaus kohti IL-6: n ja G-CSF: n vähenemistä. Tässä ja monissa muissa tutkimuksissa oraalisella glysiinillä ei käytännössä ollut haitallisia vaikutuksia.

Magnesiumin ja tiamiinin mahdollinen rooli PCD-epidemiologisissa tutkimuksissa ovat osoittaneet, että hypomagnesemia on erittäin yleistä väestössä, jopa itse ilmoitettujen terveiden yksilöiden keskuudessa, joka on jopa 30%. Tämä voidaan selittää useilla tekijöillä, mukaan lukien länsimaisen tyyppinen ruokavalio, magnesiumpitoisuuden vähentynyt pitoisuus vihanneksissa, lääkkeiden käyttö, jotka vähentävät magnesiumin suoliston imeytymistä tai suosivat sen munuaisten eliminaatiota ja magnesiumin kuljetusproteiinien geneettisiä variantteja. Siksi potilailla, joilla on PCD, odotetaan, että ainakin samanlaisella prosentilla on magnesiumvaje. Ihmisillä magnesium on välttämätön elementti vähintään 300 elintärkeään prosessiin osallistuvien entsyymien asianmukaiseen toimintaan, mukaan lukien ne, jotka osallistuvat merkityksellisiin solunsisäisiin signalointireitteihin, esimerkiksi kinaaseihin (jotka fosforyloivat substraatit ATP-MG2+: sta), adenylaattisyklaasista (joka tuottaa toisen messenger-syklic AMP: n toisen messengisen AMP) ja GTPaasien signalointia (avain gtpasit. reseptorit). Siksi suhteellinen magnesiumvaje voi vaikuttaa käytännössä minkä tahansa kudoksen toimintaan. Lisäksi on osoitettu, että eksogeenisen RHDNAasin tai endogeenisten dnaasien aktiivisuus vaatii magnesiumia mikroympäristössä. Toisaalta magnesium on välttämätön kofaktori ATP: lle (ATP-MG2+), jota dyneiinin ATPaasidomeeni hyödyntää ja tuottaa siliaarinen lyöntiliike. Siksi magnesium on tärkeä myös limakalvon nesteytykselle ja siliaarin toiminnalle. Lopuksi, yksi merkityksellisimmistä metabolisista reiteistä, joissa magnesium on välttämätöntä, on sitruunahapposykli, joka on mitokondrioiden pääenergiageneraattori, koska se on pyruvaattidehydrogenaasin, alfa-ketoglutaraatti-dehydrogenaasin ja haarautuneiden ketjuketo-amiino-happojen dehydrogenaasien ja toisten entsyymien, kuten toisten entsyymien, kuten toisten entsymien kofaktori, kuten hyvin 2-hydroksiasyyli COA Lyase. On tärkeää huomata, että magnesiumin lisäksi kaikki nämä entsyymit vaativat myös tiamiinidifosfaattia, joten joko kofaktorin (magnesium ja tiamiini) puute johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin. Tämä on erityisen merkityksellistä PCD: ssä, koska asianmukainen mitokondriofunktio on välttämätön silian muodostumiselle ja toiminnalle.

Hypoteesi

1. Potilailla, joilla on PCD, glysiini- tai magnesium+tiamiinilisäys 6 kuukauden ajan, liittyy 25%: n vähenemiseen hengitysteiden pahenemisten lukumäärään lumelääkkeeseen verrattuna.
2. Potilailla, joilla on PCD, yhdistettyjä glysiini- ja magnesiumia+tiamiinilisäaineita 6 kuukauden ajan liittyy 50%: n vähenemiseen hengitysteiden pahenemisten lukumäärässä lumelääkkeeseen verrattuna.

Tärkein tavoite arvioida glysiini- ja magnesium+tiamiinilisäaineiden vaikutusta yksinään tai yhdistettynä, annettuna 6 kuukauden ajan potilaille, joilla on PCD, hengitysteiden pahenemisen lukumäärä.

Toissijaiset tavoitteet

Glysiini- ja magnesium+tiamiinilisäaineiden vaikutuksen arvioimiseksi yksin tai yhdistettynä, annettu 6 kuukauden ajan potilaille, joilla on PCD: llä:

1. Elämänlaatu (QOL-PCD: n espanjalaisen version kyselylomake sekä joitain kysymyksiä mahdollisista sivuvaikutuksista).
2. Kasvu ja kehitys (korko-arvoinen, korkeus ikä, BMI).
3. Perifeerinen hapen kylläisyys (SPO2).
4. Keuhkofunktiotestit (nenän typpioksidi, oskillometria, monen hengen typen pesu, spirometria, 6 minuutin kävelykoe).
5. Biomarkkerit syljessä (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-a, MPO).

Tutkimuksen kuvaus Tutkimus suoritetaan Instituto Nacional de Enfermedades -hengityssuojaimissa (INER), joka sijaitsee Mexico Cityssä. Kun potilaat tai heidän lailliset huoltajansa allekirjoittavat tietoisen suostumuksen, osallistujat jaetaan satunnaisesti yhdelle neljästä tutkimusvarusta: 1) glysiini, 2) magnesium+tiamiini, 3) glysiini ja magnesium+tiamiini, 4) lumelääke. Glysiiniä annetaan annoksella 0,5 g/kg/päivä, enintään 25 g/päivä. Magnesium annos on 8 mg/kg/päivä magnesiumsitraattina annettujen alkuaineiden magnesiumista enintään 400 mg/päivä. Tiamiiniannos on 0,2 mg/kg/päivä, joka annetaan benfotiamiinina, enintään 10 mg/päivä. Potilaita tai heidän laillisia huoltajia pyydetään täyttämään online -oirekysely joka viikko. Alkuperäisellä vierailulla ja joka toinen kuukausi seuraavat liikkeet suoritetaan: kysely keuhkojen pahenemisesta; painon ja korkeuden mittaukset; lääkärintarkastus; pulssioksimetria; Syljen näytteenotto IL-1β: n, IL-6: n, IL-8: n, TNF-a: n, myeloperoksidaasin (MPO) ja albumiinin mittaamiseksi; nenän typpioksidimittaus; Perusoskillometria; Useita hengitystypen pesu -testi; Peruskierret; Salbutamolin post-oskillometria ja spirometria, 6 minuutin kävelykoe. Jokaisessa vierailussa, lukuun ottamatta viimeistä vierailua, heidän määritetyn ryhmän mukaan 500 g Kaikki pullot ovat ulkonäöltään identtisiä.

Näytteen koko toteutettavuussyistä johtuu, että osallistujien lukumäärä jokaisessa neljässä ryhmässä on n = 15 (yhteensä n = 60 potilasta).