Glicina e magnesio+tiamina per il trattamento della discinesia ciliare primaria

La discinesia ciliare primaria di fondo (PCD) è caratterizzata dalla disfunzione ciliare che causa l'accumulo di muco nelle vie aeree che favorisce le infezioni ricorrenti e la bronchiectasie. Oltre al gioco generale delle vie aeree, esistono poche alternative terapeutiche per PCD, e queste sono generalmente derivate da esperienze ottenute da altre malattie polmonari come la fibrosi cistica. Tra i pochi studi clinici incentrati sul PCD, l'uso di azitromicina per 6 mesi ha ridotto il numero di esacerbazioni respiratorie, ma con un impatto scarso o nullo sulla funzione polmonare o sulla qualità della vita. Allo stesso modo, sebbene utile nella fibrosi cistica, l'inalazione di soluzione salina ipertonica e la somministrazione orale di N-acetilcisteina non ha migliorato i sintomi respiratori nei pazienti con PCD. Pertanto, è urgente trovare approcci terapeutici che impediscono le esacerbazioni respiratorie, migliorano la qualità della vita e, idealmente, migliorano la funzione polmonare. Molta letteratura scientifica supporta il potenziale effetto benefico degli integratori di glicina e/o magnesio+tiamina in pazienti con PCD, come descriviamo di seguito. Pertanto, in questo studio valuteremo l'effetto della supplementazione di glicina e magnesio+tiamina, da sola o combinata, nei pazienti con PCD.

Le caratteristiche della glicina alla glicina sono un aminoacido non essenziale e più semplice. Fisicamente, è una polvere biancastra con un sapore dolce, solubile in acqua e relativamente economica (circa $ 27 dollari per kg). Oltre a partecipare alla composizione proteica, la glicina è un agonista per i propri recettori specifici (Glyr), che sono canali di cloruro che causano iperpolarizzazione della membrana. Nelle cellule eccitabili come i neuroni, la glicina è un neurotrasmettitore inibitorio, mentre in altre cellule come le cellule Kupffer, i macrofagi alveolari e i neutrofili, questo aminoacido riduce la sensibilità agli stimoli proinfiammatori. Questo effetto stabilizzante sulle cellule infiammatorie è stato corroborato in diversi studi. Ad esempio, la glicina diminuisce l'espressione e i livelli del fattore di necrosi tumorale (TNF) -α e IL-6 nel tessuto adiposo di topo e impedisce la produzione di TNF-α e anione superossido nelle cellule alveolari stimolate dai lipopolisaccaride, pertanto, pertanto, per l'inibizione di IKK-α/α. Fosforilazione di NF-KB. Nei modelli animali di shock endotossico, la glicina protegge dal danno strutturale e diminuisce l'infiammazione neutrofila e la produzione di citochine proinfiammatorie, probabilmente attraverso l'inibizione di NF-KB e NLRP3, nonché il ripristino di NRF2. Recentemente, in uno studio clinico crossover controllato abbiamo somministrato 0,5 g/kg/giorno di glicina per via orale per 8 settimane ai bambini con fibrosi cistica (Vargas et al. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Questo studio ha dimostrato che la glicina ha indotto un miglioramento delle variabili cliniche e spirometriche, nonché una diminuzione del siero TNF-α e una tendenza verso una diminuzione di IL-6 e G-CSF. In questo e in molti altri studi, la glicina orale era praticamente priva di effetti avversi.

Il possibile ruolo di magnesio e tiamina negli studi epidemiologici della PCD ha dimostrato che l'ipomagnesemia è molto diffusa nella popolazione generale, anche tra individui sani auto-segnalati, essendo fino al 30%. Ciò può essere spiegato da diversi fattori, tra cui la dieta di tipo occidentale, una ridotta concentrazione di magnesio nelle verdure, l'uso di farmaci che riducono l'assorbimento intestinale di magnesio o ne favoriscono l'eliminazione renale e le varianti genetiche delle proteine ​​del trasporto di magnesio. Pertanto, nei pazienti con PCD, si prevede che almeno una percentuale simile abbia una carenza di magnesio. In humans, magnesium is an indispensable element for the proper functioning of at least 300 enzymes involved in vital processes, including those involved in relevant intracellular signaling pathways, for example, kinases (which phosphorylate substrates from ATP-Mg2+), adenylate cyclase (which generates the second messenger cyclic AMP) and G proteins (key GTPases in intracellular signaling of many receptors). Pertanto, una carenza relativa di magnesio potrebbe influire sulla funzione di praticamente qualsiasi tessuto. Inoltre, è stato dimostrato che l'attività di RHDNasi esogena o DNasi endogene richiede magnesio nel microambiente. D'altra parte, il magnesio è un cofattore indispensabile per ATP (ATP-MG2+) che deve essere utilizzato dal dominio ATPase di Dynein e generare il movimento di battito ciliare. Pertanto, il magnesio è importante anche per la fluidificazione mucosa e il funzionamento ciliare. Infine, uno dei percorsi metabolici più rilevanti in cui il magnesio è essenziale è il ciclo dell'acido citrico, che è il generatore di energia principale (ATP) nei mitocondri, poiché è un cofattore di piruvato deidrogenasi, come alfa-chetoglutarato deidrogenasi e keto-aminoacidi deidrogenasi, come alfa e alfa-cheglutarato deidrogenasi e ramificata keto-aminoacidi deidrogenasi e altra egogenesi e alfa-chetoglutarate deidentrogenasi e il Keto-aminoacidenasi e l'altra e l'altra e l'altra transhotoglutarato deidrogenasi e 2-idrossiacil coa lyase. È importante notare che oltre al magnesio, tutti questi enzimi richiedono anche la tiamina difosfato, in modo che la carenza di entrambi i cofattori (magnesio e tiamina) porti a disfunzione mitocondriale. Ciò è particolarmente rilevante nel PCD perché una corretta funzione mitocondriale è essenziale per la formazione e il funzionamento delle ciglia.

Ipotesi

1. Nei pazienti con PCD, la supplementazione di glicina o magnesio+tiamina per 6 mesi sarà associata a una riduzione del 25% del numero di esacerbazioni respiratorie rispetto al placebo.
2. Nei pazienti con PCD, gli integratori combinati di glicina e magnesio+tiamina per 6 mesi saranno associati a una riduzione del 50% del numero di esacerbazioni respiratorie rispetto al placebo.

Obiettivo principale di valutare l'effetto degli integratori di glicina e magnesio+tiamina, da soli o combinati, somministrati per 6 mesi a pazienti con PCD sul numero di esacerbazioni respiratorie.

Obiettivi secondari

Per valutare l'effetto degli integratori di glicina e magnesio+tiamina, da soli o combinati, somministrati per 6 mesi a pazienti con PCD su:

1. Qualità della vita (questionario della versione spagnola del QOL-PCD, nonché alcune domande su possibili effetti collaterali).
2. Crescita e sviluppo (peso per altezza, altezza per età, BMI).
3. Saturazione periferica dell'ossigeno (SPO2).
4. Test della funzione polmonare (ossido nitrico nasale, oscillometria, lavaggio azoto multiplo, spirometria, test di camminata di 6 minuti).
5. Biomarcatori in saliva (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MPO).

Descrizione dello studio Lo studio verrà condotto presso l'Instituto Nacional de Enferdedades respiratorie (iner), situata a Città del Messico. Una volta firmato un consenso informato dai pazienti o dai loro tutori legali, i partecipanti verranno assegnati casualmente a uno dei quattro bracci di studio: 1) glicina, 2) magnesio+tiamina, 3) glicina e magnesio+tiamina, 4) placebo. La glicina verrà somministrata alla dose di 0,5 g/kg/die, fino a un massimo di 25 g/giorno. La dose di magnesio sarà di 8 mg/kg/giorno di magnesio elementare somministrato come citrato di magnesio, fino a un massimo di 400 mg/die. La dose di tiamina sarà di 0,2 mg/kg/giorno somministrata come benfotiamina, fino a un massimo di 10 mg/die. Ai pazienti o ai loro tutori legali verrà chiesto di compilare un questionario sui sintomi online ogni settimana. Alla visita iniziale e ogni 2 mesi verranno eseguite le seguenti manovre: indagine sulle esacerbazioni polmonari; misurazioni di peso e altezza; esame fisico; pulsossimetria; campionamento della saliva per la misurazione di IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, mieloperossidasi (MPO) e albumina; misurazione di ossido nitrico nasale; oscillometria basale; Test di lavaggio azoto a più respiro; spirometria basale; Oscillometria post-salbutamolo e spirometria, test di camminata di 6 minuti. In ogni visita, ad eccezione della visita finale, una bottiglia di plastica da 500 G con una miscela di glicina, magnesio+tiamina e/o polveri di placebo (vetro di zucchero), secondo il loro gruppo assegnato, sarà data al paziente o alla persona al comando. Tutte le bottiglie saranno identiche nell'aspetto.

Dimensione del campione dovuta a motivi di fattibilità, consideriamo che il numero di partecipanti in ciascuno dei quattro gruppi sarà n = 15 (N = 60 pazienti).