Glicina e magnésio+tiamina para o tratamento da discinesia ciliar primária

Antecedentes A discinesia ciliar primária (PCD) é caracterizada por disfunção ciliar, causando o acúmulo de muco nas vias aéreas que favorece infecções recorrentes e bronquiectasia. Além da liberação geral das vias aéreas, existem poucas alternativas terapêuticas para PCD, e elas geralmente são derivadas de experiências obtidas de outras doenças pulmonares, como fibrose cística. Entre os poucos ensaios clínicos focados no PCD, o uso de azitromicina por 6 meses diminuiu o número de exacerbações respiratórias, mas com pouco ou nenhum impacto na função pulmonar ou na qualidade de vida. Da mesma forma, embora útil na fibrose cística, a inalação de solução salina hipertônica e administração oral de N-acetilcisteína não melhorou os sintomas respiratórios em pacientes com PCD. Portanto, é urgente encontrar abordagens terapêuticas que evitem exacerbações respiratórias, melhorar a qualidade de vida e, idealmente, melhorar a função pulmonar. Muita literatura científica apóia o potencial efeito benéfico de suplementos de glicina e/ou magnésio+tiamina em pacientes com PCD, como descrevemos abaixo. Assim, neste estudo, avaliaremos o efeito da suplementação de glicina e magnésio+tiamina, sozinha ou combinada, em pacientes com PCD.

As características da glicina glicina são um aminoácido não essencial e mais simples. Fisicamente, é um pó esbranquiçado com um sabor doce, solúvel em água e relativamente barato (aproximadamente US $ 27 dólares por kg). Além de participar da composição de proteínas, a glicina é agonista de seus próprios receptores específicos (GLYR), que são canais de cloreto que causam hiperpolarização da membrana. Em células excitáveis, como os neurônios, a glicina é um neurotransmissor inibitório, enquanto em outras células como células Kupffer, macrófagos e neutrófilos alveolares, esse aminoácido reduz a sensibilidade aos estímulos pró -inflamatórios. Esse efeito estabilizador nas células inflamatórias foi corroborado em vários estudos. Por exemplo, a glicina diminui a expressão e os níveis do fator de necrose tumoral (TNF) -α e IL-6 no tecido adiposo de camundongos e impede a produção de TNF-α e o ânion superóxido em células alvículas e α-α-α-α e IL-6 em 3T3-Lipopation, bem como TNF-α e IL-6 em 3T3-LELL11. Fosforilação de NF-KB. Em modelos animais de choque endotóxico, a glicina protege de danos estruturais e diminui a inflamação neutrofílica e a produção pró-inflamatória de citocinas, provavelmente através da inibição de NF-KB e NLRP3, bem como a restauração de NRF2. Recentemente, em um ensaio clínico controlado e cruzado, administramos 0,5 g/kg/dia de glicina por via oral por 8 semanas a crianças com fibrose cística (Vargas et al. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Este estudo demonstrou que a glicina induziu uma melhora nas variáveis ​​clínicas e espirométricas, bem como uma diminuição no TNF-α sérico e uma tendência para uma diminuição na IL-6 e G-CSF. Neste e muitos outros estudos, a glicina oral foi praticamente desprovida de efeitos adversos.

O possível papel do magnésio e da tiamina em estudos epidemiológicos de PCD demonstraram que a hipomagnesemia é altamente prevalente na população em geral, mesmo entre indivíduos saudáveis ​​autorreferidos, sendo tão altos quanto 30%. Isso pode ser explicado por vários fatores, incluindo dieta do tipo ocidental, diminuição da concentração de magnésio em vegetais, uso de medicamentos que diminuem a absorção intestinal do magnésio ou favorecem sua eliminação renal e variantes genéticas de proteínas de transporte de magnésio. Portanto, em pacientes com PCD, espera -se que pelo menos uma porcentagem semelhante tenha uma deficiência de magnésio. Em humanos, o magnésio é um elemento indispensável para o funcionamento adequado de pelo menos 300 enzimas envolvidas em processos vitais, incluindo os envolvidos nas vias de sinalização intracelular relevantes, por exemplo, quinases (que fosforilam substratos de ATP-MG2+), a adenilato de GENILATE (gera a segunda mensageira de AMP) e a GENILATE (GRERA O segundo mensageiro AMPAMP) receptores). Portanto, uma deficiência relativa de magnésio pode afetar a função de praticamente qualquer tecido. Além disso, foi demonstrado que a atividade da RhDNase exógena ou dnases endógenas requer magnésio no microambiente. Por outro lado, o magnésio é um cofator indispensável para que o ATP (ATP-MG2+) seja utilizado pelo domínio ATPase de Dynein e para gerar o movimento de batimento ciliar. Portanto, o magnésio é importante também para fluidificação mucosa e funcionamento ciliar. Finalmente, uma das vias metabólicas mais relevantes onde o magnésio é essencial é o ciclo do ácido cítrico, que é o principal gerador de energia (ATP) nas mitocôndrias, pois é um cofator de piruvato de-hidrogenase, alfa-cetoglutarato desidrogenase e segmão ramificada do aminoidoras-aminoidores-aminoidores-aminoidores-dehinados-tenedase, desidrogenase de caneta-mana-fina-fina-aminoidores, desidrogenase, o dehinato de canela-fina-fina-aminoidores, o dehinato de caneta e a canela-resenidora do candelão e o desidrogenase-dahinase e o desidrogenase e o dehilato de caneta e o desidrogenase de caneta-fana-fina-fana 2-hidroxiacil coa lyase. É importante observar que, além do magnésio, todas essas enzimas também requerem difosfato de tiamina, de modo que a deficiência de qualquer cofator (magnésio e tiamina) leve à disfunção mitocondrial. Isso é particularmente relevante no PCD, porque a função mitocondrial adequada é essencial para a formação e funcionamento dos cílios.

Hipótese

1. Em pacientes com PCD, a suplementação de glicina ou magnésio+tiamina por 6 meses estará associada a uma diminuição de 25% no número de exacerbações respiratórias em comparação ao placebo.
2. Em pacientes com PCD, os suplementos combinados de glicina e magnésio+tiamina por 6 meses serão associados a uma diminuição de 50% no número de exacerbações respiratórias em comparação ao placebo.

Principais objetivos de avaliar o efeito dos suplementos de glicina e magnésio+tiamina, sozinhos ou combinados, administrados por 6 meses a pacientes com PCD no número de exacerbações respiratórias.

Objetivos secundários

Para avaliar o efeito dos suplementos de glicina e magnésio+tiamina, sozinhos ou combinados, administrados por 6 meses a pacientes com PCD em:

1. Qualidade de vida (questionário da versão espanhola do QV-PCD, bem como algumas perguntas sobre possíveis efeitos colaterais).
2. Crescimento e Desenvolvimento (peso por altura, altura por idade, IMC).
3. Saturação periférica de oxigênio (SPO2).
4. Testes de função pulmonar (óxido nítrico nasal, oscilometria, lavagem de nitrogênio de respiração múltipla, espirometria, teste de caminhada de 6 minutos).
5. Biomarcadores em saliva (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, MPO).

Descrição do estudo O estudo será realizado no Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (Iner), localizado na Cidade do México. Depois que um consentimento informado é assinado por pacientes ou seus guardiões legais, os participantes serão alocados aleatoriamente em um dos quatro braços de estudo: 1) glicina, 2) magnésio+tiamina, 3) glicina e magnésio+tiamina, 4) placebo. A glicina será administrada em uma dose de 0,5 g/kg/dia, até um máximo de 25 g/dia. A dose de magnésio será de 8 mg/kg/dia de magnésio elementar administrado como citrato de magnésio, até um máximo de 400 mg/dia. A dose de tiamina será 0,2 mg/kg/dia administrada como benfotiamina, até um máximo de 10 mg/dia. Os pacientes ou seus guardiões legais serão solicitados a preencher um questionário de sintomas on -line toda semana. Na visita inicial e a cada 2 meses, serão realizadas as seguintes manobras: investigação sobre exacerbações pulmonares; medições de peso e altura; exame físico; oximetria de pulso; Amostragem de saliva para medir IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, mieloperoxidase (MPO) e albumina; medição de óxido nítrico nasal; oscilometria basal; Teste de lavagem de nitrogênio de respiração múltipla; espirometria basal; Oscilometria e espirometria pós-salbutamol, teste de caminhada de 6 minutos. Em cada visita, exceto na visita final, uma garrafa de plástico de 500 g com uma mistura de pós de glicina, magnésio+tiamina e/ou placebo (vidro de açúcar), de acordo com o grupo designado, será dado ao paciente ou à pessoa com carga. Todas as garrafas terão aparência idêntica.

Tamanho da amostra devido a razões de viabilidade, consideramos que o número de participantes em cada um dos quatro grupos será n = 15 (n = 60 pacientes).