Glycin og magnesium+thiamin til behandling af primær ciliær dyskinesi

Baggrund Primær ciliær dyskinesi (PCD) er kendetegnet ved ciliær dysfunktion, der forårsager slimakkumulering i luftvejene, der favoriserer tilbagevendende infektioner og bronchiectasis. Bortset fra generel luftvejsklarering findes der få terapeutiske alternativer til PCD, og ​​disse er normalt afledt af oplevelser opnået fra andre lungesygdomme, såsom cystisk fibrose. Blandt de få kliniske forsøg, der fokuserede på PCD, reducerede brugen af ​​azithromycin i 6 måneder antallet af åndedrætsværn, men med ringe eller ingen indflydelse på lungefunktionen eller livskvaliteten. Selvom det var nyttigt i cystisk fibrose, forbedrede indånding af hypertonisk saltvand og oral indgivelse af N-acetylcystein ikke respirationssymptomer hos patienter med PCD. Derfor er det presserende at finde terapeutiske tilgange, der forhindrer respiratoriske forværringer, forbedrer livskvaliteten og ideelt set forbedrer lungefunktionen. En masse videnskabelig litteratur understøtter den potentielle fordelagtige virkning af glycin og/eller magnesium+thiamintilskud hos patienter med PCD, som vi beskriver nedenfor. I denne undersøgelse vil vi således evaluere virkningen af ​​glycin og magnesium+thiamintilskud, alene eller kombineret, hos patienter med PCD.

Karakteristika ved glycinglycin er en ikke-essentiel og den enkleste aminosyre. Fysisk er det et hvidligt pulver med en sød smag, opløselig i vand og relativt billigt (ca. $ 27 dollars pr. Kg). Bortset fra at deltage i proteinsammensætning er glycin en agonist for sine egne specifikke receptorer (Glyr), som er chloridkanaler, der forårsager membranhyperpolarisering. I exciterbare celler, såsom neuroner, er glycin en hæmmende neurotransmitter, mens i andre celler, såsom Kupffer -celler, alveolære makrofager og neutrofiler, reducerer denne aminosyre følsomheden over for proinflammatoriske stimuli. Denne stabiliserende virkning på inflammatoriske celler er bekræftet i flere undersøgelser. For example, glycine decreases the expression and levels of tumor necrosis factor (TNF)-α and IL-6 in mouse adipose tissue and prevents the production of TNF-α and superoxide anion in lipopolysaccharide-stimulated alveolar macrophages, as well as TNF-α and IL-6 in 3T3-L1 cells, probably through the inhibition of IKK-α/β and, Derfor af NF-KB-phosphorylering. I dyremodeller af endotoksisk chok beskytter glycin mod strukturel skade og reducerer neutrofil betændelse og proinflammatorisk cytokinproduktion, sandsynligvis gennem inhibering af NF-KB og NLRP3, samt restaurering af NRF2. For nylig administrerede vi i et kontrolleret, crossover -klinisk forsøg 0,5 g/kg/dag glycin oralt i 8 uger til børn med cystisk fibrose (Vargas et al. BMC Pulm Med 2017; 17 (1): 206. doi: 10.1186/s12890-017-0528-x). Denne undersøgelse demonstrerede, at glycin inducerede en forbedring i kliniske og spirometriske variabler samt et fald i serum TNF-a og en tendens mod et fald i IL-6 og G-CSF. I denne og mange andre undersøgelser var oral glycin praktisk talt blottet for bivirkninger.

Mulig rolle af magnesium og thiamin i PCD-epidemiologiske undersøgelser har vist, at hypomagnesæmi er meget udbredt i den generelle befolkning, selv blandt selvrapporterede raske individer, idet de er så højt som 30%. Dette kan forklares med flere faktorer, herunder diæt af vestlig type, nedsat koncentration af magnesium i grøntsager, anvendelse af medicin, der reducerer tarmabsorptionen af ​​magnesium eller favoriserer dens nyreeliminering og genetiske varianter af magnesiumtransportproteiner. Derfor forventes det hos patienter med PCD, at mindst en lignende procentdel har en magnesiummangel. In humans, magnesium is an indispensable element for the proper functioning of at least 300 enzymes involved in vital processes, including those involved in relevant intracellular signaling pathways, for example, kinases (which phosphorylate substrates from ATP-Mg2+), adenylate cyclase (which generates the second messenger cyclic AMP) and G proteins (key GTPases in intracellular signaling of many receptorer). Derfor kan en relativ magnesiummangel påvirke funktionen af ​​stort set ethvert væv. Derudover er det vist, at aktiviteten af ​​eksogen rhDNase eller endogene DNaser kræver magnesium i mikromiljøet. På den anden side er Magnesium en uundværlig kofaktor til ATP (ATP-MG2+), der skal anvendes af ATPase-domænet af dynein og til at generere ciliær bankende bevægelse. Derfor er magnesium også vigtig for slimvæskning og ciliærfunktion. Finally, one of the most relevant metabolic pathways where magnesium is essential is the citric acid cycle, which is the main energy (ATP) generator in the mitochondria, since it is a cofactor of pyruvate dehydrogenase, alpha-ketoglutarate dehydrogenase and branched-chain keto amino acid dehydrogenase, as well as other related enzymes such as Tranketolase og 2-hydroxyacyl CoA lyase. Det er vigtigt at bemærke, at ud over magnesium kræver alle disse enzymer også thiamin -diphosphat, så manglen på enten cofaktor (magnesium og thiamin) fører til mitokondrial dysfunktion. Dette er især relevant i PCD, fordi korrekt mitokondrisk funktion er vigtig for dannelse og funktion af cilias.

Hypotese

1. Hos patienter med PCD, glycin eller magnesium+thiamintilskud i 6 måneder vil være forbundet med et 25% fald i antallet af respiratoriske forværringer sammenlignet med placebo.
2. Hos patienter med PCD vil kombineret glycin og magnesium+thiamintilskud i 6 måneder være forbundet med et fald på 50% i antallet af luftvejsforværring sammenlignet med placebo.

Hovedmålet med at evaluere effekten af ​​glycin og magnesium+thiamintilskud, alene eller kombineret, administreres i 6 måneder til patienter med PCD på antallet af respiratoriske forværringer.

Sekundære mål

For at evaluere effekten af ​​glycin og magnesium+thiamintilskud, alene eller kombineret, administreres i 6 måneder til patienter med PCD på:

1. Livskvalitet (spørgeskema om den spanske version af QOL-PCD samt nogle spørgsmål om mulige bivirkninger).
2. Vækst og udvikling (vægt-for-højde, højde-for-alder, BMI).
3. Perifer iltmætning (SPO2).
4. Pulmonal funktionstest (nasal nitrogenoxid, oscillometri, multiple ånde nitrogenvaskning, spirometri, 6 minutters gangtest).
5. Biomarkører i spyt (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-a, MPO).

Beskrivelse af undersøgelsen Undersøgelsen vil blive udført på Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), der ligger i Mexico City. Når et informeret samtykke er underskrevet af patienter eller deres juridiske værger, tildeles deltagerne tilfældigt til en af ​​fire undersøgelsesarme: 1) glycin, 2) magnesium+thiamin, 3) glycin og magnesium+thiamin, 4) placebo. Glycin administreres i en dosis på 0,5 g/kg/dag, op til maksimalt 25 g/dag. Dosis af magnesium vil være 8 mg/kg/dag med elementært magnesium indgivet som magnesiumcitrat, op til maksimalt 400 mg/dag. Dosis af thiamin vil være 0,2 mg/kg/dag administreret som benfotiamin op til maksimalt 10 mg/dag. Patienter eller deres juridiske værger vil blive bedt om at udfylde et online symptomspørgeskema hver uge. Ved det første besøg og hver 2. måned vil følgende manøvrer blive udført: forespørgsel om lungeforværringer; vægt- og højdemålinger; fysisk undersøgelse; Pulsoximetri; Spytprøveudtagning til måling af IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-a, myeloperoxidase (MPO) og albumin; Nasal nitrogenoxidmåling; basal oscillometri; Multiple Breath Nitrogen -udvaskningstest; basal spirometri; Post-Salbutamol oscillometri og spirometri, 6-min. Walk-test. I hvert besøg undtagen for det sidste besøg vil en 500 g plastflaske med en blanding af glycin, magnesium+thiamin og/eller placebo (sukkerglas) pulvere ifølge deres tildelte gruppe blive givet til patienten eller til den person, der er ladet. Alle flasker vil være identiske i udseende.

Prøvestørrelse på grund af gennemførlighedsårsager overvejer vi, at antallet af deltagere i hver af de fire grupper vil være N = 15 (i alt N = 60 patienter).