Účinnost a bezpečnost přípravku AK104 v kombinaci s chemoterapií a cetuximabem nebo bevacizumabem

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas (ICF). 2. Věk při zařazení: ≥ 18 let, ≤ 75 let, muži i ženy. 3. Organizace Eastern Cancer Collaborative (ECOG) má skóre fyzické zdatnosti 0 nebo 1.

  4. Předpokládaná doba přežití je ≥ 3 měsíce. 5. Metastatický kolorektální adenokarcinom potvrzený histologicky nebo cytologicky. 6. Stav mikrosatelitní instability (MSI) je typ MSI-L nebo MSS. 7. Metastatické ložisko nelze odstranit a není vhodné pro kurativní chirurgickou léčbu.

  8. Dříve byla podávána pouze první linie systémové protinádorové léčby založené na oxaliplatínu (FOLFOX nebo CAPOX), jiné systémové protinádorové léčby pro metastatický kolorektální karcinom nejsou povoleny. Poznámka: Pro subjekty, které dříve podstoupily neoadjuvantní terapii, adjuvantní terapii nebo kurativní radioterapii a chemoterapii, pokud dojde k progresi onemocnění během nebo do 6 měsíců po léčbě, je považováno, že obdržely první linii léčby.

Podle RECIST v1.1 musí subjekty mít alespoň jeden měřitelný léz. Pro subjekty, které dříve podstoupily radioterapii, pokud nejsou k dispozici jiné léze, které lze vybrat jako cílové léze, a existuje objektivní důkaz významné progrese po radioterapii, mohou být ozařované léze považovány za cílové léze.

10. Subjekty jsou požadovány, aby poskytly 15 nedávno archivovaných nebo čerstvě získaných FFPE patologických řezů nádorové tkáně.

11. Stanovení dobré funkce orgánů prostřednictvím následujících požadavků:

a) Hematologie (bez použití jakýchkoli krevních složek nebo faktorů růstu buněk do 7 dnů před zahájením léčby)

Podmínky pro léčbu:

i. Absolutní hodnota neutrofilů ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l (1500/mm³); ii. Počet krevních destiček ≥ 100 × 10⁹/l (100 000/mm³); iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l. b) Ledviny: i. Vypočtená hodnota clearance kreatininu* (CrCl) je ≥ 50 ml/min

*Pro výpočet CrCl bude použita Cockcroft-Gaultova formule (Cockcroft-Gault formula) CrCl (ml/min) = {(140 - věk) × Hmotnost (kg) × F} / (SCr (mg/dl) × 72) F = 1 pro muže; F = 0,85 pro ženy; SCr = sérový kreatinin. ii Močová bílkovina ≤ 1+ nebo 24hodinová (h) kvantifikace močové bílkoviny < 1,0 g. c) Játra: i. Celkový sérový bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN; pro subjekty s jaterními metastázami nebo důkazem k potvrzení/podezření na Gilbertův syndrom, TBil ≤ 3 × ULN ii. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; pro subjekty s jaterními metastázami, AST a ALT ≤ 5 × ULN iii. Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l d) Funkce srážení krve: i. Mezinárodní normalizovaný poměr

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Pacienti se známým MSI-H nebo dMMR. 2. Pacienti s mutacemi BRAF. 3. Subjekty, které měly jiné maligní nádory do 3 let před zařazením, s výjimkou vyléčených lokálních nádorů (jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního hrdla atd.).

  4. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo o sledovací období intervenční studie.

  5. Dříve podstoupili jakoukoli imunoterapii proti nádorům, včetně inhibitorů imunitních checkpointů (jako jsou protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 atd.), agonistů imunitních checkpointů (jako jsou protilátky ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 atd.), imunitní buněčné terapie a jakékoli léčby cílené na imunitní mechanismy nádorů.

  6. Pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními, která vyžadovala systémovou léčbu v posledních dvou letech (jako je užívání léků ke zlepšení stavu, kortikosteroidů, imunosupresiv), a náhradní terapie (jako je tyreoidální hormon, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro dysfunkci nadledvin nebo hypofýzy) nejsou považovány za systémovou léčbu.

  7. Anamnéza aktivního nebo předchozího zánětlivého střevního onemocnění (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).

  8. Anamnéza imunodeficience; jedinci s pozitivním testem na protilátky proti HIV; aktuálně dlouhodobě užívající systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva.

  9. Subjekty, u kterých je známa aktivní tuberkulóza (TB) a u kterých je podezření na aktivní TB, musí podstoupit klinické vyšetření k vyloučení; známá aktivní infekce syfilis.

  10. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

  11. Předchozí nebo současná neinfekční pneumonie/intersticiální plicní onemocnění vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy.

  12. Závažné infekce vyskytující se do 4 týdnů před prvním podáním, včetně, ale neomezující se na komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepse nebo závažné pneumonie; aktivní infekce, které byly léčeny systémovou protimikrobiální léčbou do dvou týdnů před prvním podáním (s výjimkou antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C).

  13. Subjekty s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA přesahující 1000 kopií/ml (200 IU/ml) nebo nad dolní mez detekce, podle toho, která hodnota je vyšší). Poznámka: Neaktivní nebo asymptomatičtí nosiči, léčení a stabilní subjekty s hepatitidou B s HBV DNA ≤ 1000 IU/ml jsou způsobilé pro zařazení. Subjekty s hepatitidou B musí během studie podstoupit léčbu proti viru hepatitidy B.

  14. Subjekty s aktivní hepatitidou C (protilátky proti HCV pozitivní a hladiny HCV RNA nad mezí detekce).

  15. Ti, kteří podstoupili větší chirurgické výkony nebo utrpěli těžká zranění do 30 dnů před prvním podáním, nebo mají plánované větší chirurgické výkony do 30 dnů po prvním podání (podle posouzení vyšetřovatele); menší lokální chirurgické výkony provedené do 3 dnů před prvním podáním (s výjimkou periferní venepunkce a zavedení centrálního žilního katétru a portu pro intravenózní infuzi)