Efficacia e sicurezza di AK104 in combinazione con chemioterapia e cetuximab o bevacizumab

Criteri di inclusione:

• 1. Firmare volontariamente un ICF scritto. 2. Età all'arruolamento: ≥ 18 anni, ≤ 75 anni, sia maschi che femmine. 3. L'Organizzazione Collaborativa Orientale per il Cancro (ECOG) ha un punteggio di stato fisico di 0 o 1.

  4. Il periodo di sopravvivenza previsto è ≥ 3 mesi. 5. Adenocarcinoma colorettale metastatico confermato da istologia o citologia. 6. Lo stato di instabilità dei microsatelliti (MSI) è di tipo MSI-L o MSS umano. 7. La lesione metastatica non può essere rimossa e non è idonea per un trattamento chirurgico curativo.

  8. Precedentemente ha ricevuto solo una terapia sistemica antitumorale di prima linea basata su oxaliplatino (FOLFOX o CAPOX), e non sono consentiti altri trattamenti sistemici antitumorali per il cancro colorettale metastatico. Nota: Per i soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia neoadiuvante, terapia adiuvante o radioterapia e chemioterapia curativa, se la progressione della malattia si verifica durante o entro 6 mesi dopo il trattamento, si considera che abbiano ricevuto un trattamento di prima linea.

Secondo RECIST v1.1, i soggetti devono avere almeno una lesione misurabile. Per i soggetti che hanno precedentemente ricevuto radioterapia, se non ci sono altre lesioni che possono essere selezionate come lesioni bersaglio e vi è evidenza oggettiva di significativa progressione dopo la radioterapia, le lesioni irradiate possono essere considerate come lesioni bersaglio.

10. I soggetti sono tenuti a fornire 15 sezioni patologiche FFPE di tessuto tumorale recentemente archiviate o appena ottenute.

11. Determinare una buona funzione d'organo attraverso i seguenti requisiti:

a) Ematologia (nessun uso di componenti ematici o fattori di crescita cellulare entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)

Trattamento di mantenimento:

i. Valore assoluto dei neutrofili ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/mm3); ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (100000/mm3); iii. Emoglobina ≥ 90 g/L. b) Rene: i. Il valore calcolato del tasso di clearance della creatinina * (CrCl) è ≥ 50 mL/min

*Verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault per calcolare CrCl (formula di Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min)={(140 - età) × Peso (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) F=1 per maschi; F=0.85 per femmine; SCr=creatinina sierica. ii Proteine urinarie ≤ 1+ o quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore (h) <1.0 g. c) Fegato: i. Bilirubina sierica totale (TBil) ≤ 1.5 × ULN; Per soggetti con metastasi epatiche o evidenza per confermare/sospettare malattia di Gilbert, TBil ≤ 3 × ULN ii. AST e ALT ≤ 2.5 × ULN; Per soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN iii. Albumina sierica (ALB) ≥ 28 g/L d) Funzione coagulativa: i. Rapporto Internazionale Normalizzato

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti con MSI-H o dMMR noti. 2. Pazienti con mutazioni BRAF. 3. Soggetti che hanno sofferto di altri tumori maligni entro 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di tumori locali curati (come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, ecc.).

  4. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale, non interferente o di un periodo di follow-up di uno studio di intervento.

  5. Aver ricevuto in passato qualsiasi immunoterapia contro i tumori, inclusi inibitori dei checkpoint immunitari (come anticorpi anti-PD-1, anticorpi anti-PD-L1, anticorpi anti-CTLA-4, ecc.), agonisti dei checkpoint immunitari (come anticorpi ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, ecc.), terapia cellulare immunitaria e qualsiasi trattamento mirato al meccanismo immunitario dei tumori.

  6. Pazienti con malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico negli ultimi due anni (come l'uso di farmaci per migliorare la condizione, corticosteroidi, agenti immunosoppressori), e la terapia sostitutiva (come ormone tiroideo, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per disfunzione surrenale o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico.

  7. Una storia di malattia infiammatoria intestinale attiva o precedente (come morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).

  8. Storia di immunodeficienza; Individui con test anticorpale HIV positivo; Attualmente in uso prolungato di corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori.

  9. Soggetti che sono noti per avere tubercolosi polmonare (TB) attiva e sospettati di avere TB attiva devono sottoporsi a esame clinico per escluderla; Infezione sifilitica attiva nota.

  10. Storia nota di trapianto d'organo allogenico e trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

  11. Polmonite/interstiziopatia polmonare non infettiva precedente o attuale che richiede trattamento con glucocorticoidi sistemici.

  12. Infezioni gravi verificatesi entro 4 settimane prima della prima somministrazione, inclusi ma non limitati a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; Infezioni attive che hanno ricevuto trattamento antinfettivo sistemico entro due settimane prima della prima somministrazione (escluso il trattamento antivirale per epatite B o C).

  13. Soggetti con epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA superiore a 1000 copie/ml (200 UI/ml) o superiore al limite di rilevamento inferiore, a seconda di quale sia più alto). Nota: Portatori non attivi o asintomatici, soggetti con epatite B trattata e stabile con HBV DNA ≤ 1000 UI/mL sono idonei per l'inclusione. I soggetti con epatite B sono tenuti a ricevere un trattamento antivirale per l'epatite B durante il trattamento dello studio.

  14. Soggetti con epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e livelli di RNA HCV superiori al limite di rilevamento).

  15. Coloro che hanno subito procedure chirurgiche maggiori o hanno subito traumi gravi entro 30 giorni prima della prima somministrazione, o hanno programmato procedure chirurgiche maggiori entro 30 giorni dopo la prima somministrazione (come determinato dallo sperimentatore); Chirurgia locale minore eseguita entro 3 giorni prima della somministrazione iniziale (esclusa puntura venosa periferica e cateterizzazione venosa centrale e impianto di porta per infusione endovenosa)