Eficacia y seguridad de AK104 combinado con quimioterapia y cetuximab o bevacizumab

Criterios de inclusión:

• 1. Firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito (ICF). 2. Edad al momento de la inscripción: ≥ 18 años, ≤ 75 años, tanto hombres como mujeres. 3. La Organización de Colaboración Oncológica Oriental (ECOG) tiene una puntuación de estado físico de 0 o 1.

  4. El período de supervivencia esperado es ≥ 3 meses. 5. Adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado por histología o citología. 6. El estado de inestabilidad de microsatélites (MSI) es de tipo MSI-L o MSS humano. 7. La lesión metastásica no puede ser extirpada y no es apta para tratamiento quirúrgico curativo.

  8. Previamente solo recibió terapia sistémica antitumoral de primera línea basada en oxaliplatino (FOLFOX o CAPOX), y no se permiten otros tratamientos sistémicos antitumorales para el cáncer colorrectal metastásico. Nota: Para los sujetos que previamente recibieron terapia neoadyuvante, terapia adyuvante o radioterapia y quimioterapia curativa, si la progresión de la enfermedad ocurre durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento, se considera que han recibido tratamiento de primera línea.

De acuerdo con RECIST v1.1, los sujetos deben tener al menos una lesión medible. Para los sujetos que previamente recibieron radioterapia, si no hay otras lesiones que puedan seleccionarse como lesiones diana y hay evidencia objetiva de progresión significativa después de la radioterapia, las lesiones irradiadas pueden considerarse como lesiones diana.

10. Se requiere que los sujetos proporcionen 15 secciones patológicas de tejido tumoral FFPE archivadas recientemente o recién obtenidas.

11. Determinar una buena función orgánica mediante los siguientes requisitos:

a) Hematología (sin uso de ningún componente sanguíneo o factores de crecimiento celular dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento)

Mantenimiento del tratamiento:

i. Valor absoluto de neutrófilos ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L (1500/mm³); ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Riñón: i. El valor calculado de la tasa de aclaramiento de creatinina * (CrCl) es ≥ 50 mL/min

*Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular CrCl (fórmula de Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min) = {(140 - edad) × Peso (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) F = 1 para hombres; F = 0.85 para mujeres; SCr = creatinina sérica. ii. Proteína urinaria ≤ 1+ o cuantificación de proteína urinaria de 24 horas (h) < 1.0 g. c) Hígado: i. Bilirrubina sérica total (TBil) ≤ 1.5 × LSN; Para sujetos con metástasis hepática o evidencia para confirmar/sospechar enfermedad de Gilbert, TBil ≤ 3 × LSN ii. AST y ALT ≤ 2.5 × LSN; Para sujetos con metástasis hepática, AST y ALT ≤ 5 × LSN iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L d) Función de coagulación: i. Relación Internacional Normalizada

Criterios de exclusión:

• 1. Pacientes con MSI-H o dMMR conocidos. 2. Pacientes con mutaciones BRAF. 3. Sujetos que padecieron otros tumores malignos dentro de los 3 años previos a la inscripción, excepto tumores locales curados (como cáncer de piel de células basales, cáncer de piel de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino, etc.).

  4. Inscribirse simultáneamente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional, no interferente o un período de seguimiento de un estudio de intervención.

  5. Haber recibido cualquier inmunoterapia contra tumores en el pasado, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitario (como anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de puntos de control inmunitario (como anticuerpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.), terapia con células inmunitarias y cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmunitario de los tumores.

  6. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los últimos dos años (como el uso de medicamentos para mejorar la afección, corticosteroides, agentes inmunosupresores), y la terapia de reemplazo (como hormona tiroidea, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para disfunción suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.

  7. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).

  8. Antecedentes de inmunodeficiencia; Individuos con prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; Actualmente usando corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores a largo plazo.

  9. Sujetos que se sabe que tienen tuberculosis (TB) activa y aquellos sospechosos de tener TB activa necesitan someterse a examen clínico para excluirlos; Infección sifilítica activa conocida.

  10. Antecedentes conocidos de trasplante alogénico de órganos y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

  11. Neumonía no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial previa o actual que requiera tratamiento con glucocorticoides sistémicos.

  12. Infecciones graves que ocurrieron dentro de las 4 semanas previas a la primera administración, incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; Infecciones activas que recibieron tratamiento antinfeccioso sistémico dentro de las dos semanas previas a la primera administración (excluyendo tratamiento antiviral para hepatitis B o C).

  13. Sujetos con hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN del VHB que excede 1000 copias/ml (200 UI/ml) o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor). Nota: Portadores no activos o asintomáticos, sujetos con hepatitis B tratados y estables con ADN del VHB ≤ 1000 UI/mL son elegibles para inclusión. Se requiere que los sujetos con hepatitis B reciban tratamiento antiviral contra la hepatitis B durante el tratamiento del estudio.

  14. Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite de detección).

  15. Aquellos que se han sometido a procedimientos quirúrgicos mayores o experimentado trauma severo dentro de los 30 días previos a la primera administración, o tienen procedimientos quirúrgicos mayores planificados dentro de los 30 días posteriores a la primera administración (según lo determinado por el investigador); Cirugía local menor realizada dentro de los 3 días previos a la administración inicial (excluyendo punción venosa periférica y cateterismo venoso central e implantación de puerto de infusión intravenosa)