Wirksamkeit und Sicherheit von AK104 in Kombination mit Chemotherapie und Cetuximab oder Bevacizumab

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (ICF). 2. Alter bei Einschreibung: ≥ 18 Jahre, ≤ 75 Jahre, sowohl männlich als auch weiblich. 3. Die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hat einen körperlichen Leistungsscore von 0 oder 1.

  4. Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥ 3 Monate. 5. Metastasiertes kolorektales Adenokarzinom, bestätigt durch Histologie oder Zytologie. 6. Mikrosatelliteninstabilitäts-Status (MSI) ist MSI-L oder MSS-Typ Mensch. 7. Die metastatische Läsion kann nicht entfernt werden und ist nicht für eine kurative chirurgische Behandlung geeignet.

  8. Zuvor nur eine erste systemische Antitumortherapie auf Basis von Oxaliplatin (FOLFOX oder CAPOX) erhalten, und andere systemische Antitumortherapien für metastasierten Darmkrebs sind nicht erlaubt. Hinweis: Für Probanden, die zuvor neoadjuvante Therapie, adjuvante Therapie oder kurative Strahlen- und Chemotherapie erhalten haben, wenn während oder innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung ein Krankheitsfortschritt auftritt, wird dies als erste Behandlungslinie betrachtet.

Gemäß RECIST v1.1 müssen die Probanden mindestens eine messbare Läsion haben. Für Probanden, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, wenn keine anderen Läsionen als Ziel-Läsionen ausgewählt werden können und es objektive Hinweise auf signifikante Progression nach der Strahlentherapie gibt, können die bestrahlten Läsionen als Ziel-Läsionen betrachtet werden.

10. Die Probanden müssen 15 kürzlich archivierte oder frisch gewonnene FFPE-Pathologieschnitte von Tumorgewebe bereitstellen.

11. Bestimmung einer guten Organfunktion durch die folgenden Anforderungen:

a) Hämatologie (keine Verwendung von Blutkomponenten oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn)

Behandlung aufrechterhalten:

i. Absoluter Neutrophilenwert ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³); ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L (100.000/mm³); iii. Hämoglobin ≥ 90 g/L. b) Niere: i. Der berechnete Wert der Kreatinin-Clearance* (CrCl) ist ≥ 50 mL/min

*Die Cockcroft-Gault-Formel wird zur Berechnung von CrCl verwendet (Cockcroft-Gault-Formel) CrCl (mL/min) = {(140 - Alter) × Gewicht (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) F = 1 für Männer; F = 0,85 für Frauen; SCr = Serumkreatinin. ii Urinprotein ≤ 1+ oder 24-Stunden (h) Urinproteinquantifizierung < 1,0 g. c) Leber: i. Gesamt-Serumbilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN; Für Lebermetastasen oder Hinweise auf bestätigten/verdächtigten Gilbert-Syndrom-Probanden, TBil ≤ 3 × ULN ii. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; Für Probanden mit Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5 × ULN iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L d) Gerinnungsfunktion: i. International Normalized Ratio (INR)

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten mit bekanntem MSI-H oder dMMR. 2. Patienten mit BRAF-Mutationen. 3. Probanden litten innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung an anderen bösartigen Tumoren, außer geheilten lokalen Tumoren (wie Basalzellhautkrebs, Plattenepithelhautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ, etc.).

  4. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie ohne Eingriff oder eine Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.

  5. Haben in der Vergangenheit eine Immuntherapie gegen Tumore erhalten, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper, etc.), Immun-Checkpoint-Agonisten (wie ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 Antikörper, etc.), Immunzelltherapie und jede Behandlung, die auf den Immunmechanismus von Tumoren abzielt.

  6. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erforderten (wie Medikamente zur Verbesserung des Zustands, Kortikosteroide, Immunsuppressiva), und Ersatztherapien (wie Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophysenfunktionsstörungen) gelten nicht als systemische Behandlung.

  7. Eine Vorgeschichte von aktiver oder früherer entzündlicher Darmerkrankung (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall).

  8. Vorgeschichte von Immundefizienz; HIV-Antikörpertest positive Personen; Derzeitige langfristige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva.

  9. Probanden, bei denen aktive Tuberkulose (TB) bekannt ist und bei denen aktive TB vermutet wird, müssen klinisch untersucht werden, um sie auszuschließen; Bekannte aktive Syphilis-Infektion.

  10. Bekannte Vorgeschichte von allogener Organtransplantation und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

  11. Frühere oder aktuelle nicht-infektiöse Pneumonie/interstitielle Lungenerkrankung, die eine systemische Glukokortikoid-Behandlung erforderte.

  12. Schwere Infektionen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung auftraten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komorbiditäten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung; Aktive Infektionen, die innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische antimikrobielle Behandlung erhalten haben (ausgenommen antivirale Behandlung für Hepatitis B oder C).

  13. Probanden mit aktiver Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA über 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) oder über der unteren Nachweisgrenze, je nachdem, was höher ist). Hinweis: Inaktive oder asymptomatische Träger, behandelte und stabile Hepatitis-B-Probanden mit HBV-DNA ≤ 1000 IE/mL sind einschlussfähig. Probanden mit Hepatitis B müssen während der Studienbehandlung eine Anti-Hepatitis-B-Virus-Behandlung erhalten.

  14. Aktive Hepatitis-C-Probanden (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über der Nachweisgrenze).

  15. Personen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung größere chirurgische Eingriffe durchgeführt haben oder schwere Traumata erlitten haben, oder geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Verabreichung haben (nach Ermessen des Prüfers); Kleinere lokale Eingriffe, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung durchgeführt wurden (ausgenommen periphere Venenpunktion und zentrale Venenkatheterisierung und intravenöse Port-Implantation)