Skuteczność i bezpieczeństwo AK104 w połączeniu z chemioterapią i cetuksymabem lub bewacyzumabem

Kryteria włączenia:

• 1. Dobrowolne podpisanie pisemnego formularza świadomej zgody (ICF). 2. Wiek w momencie rekrutacji: ≥ 18 lat, ≤ 75 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ma wynik sprawności fizycznej 0 lub 1.

  4. Oczekiwany okres przeżycia wynosi ≥ 3 miesięcy. 5. Przerzutowy gruczolakorak jelita grubego potwierdzony histologicznie lub cytologicznie. 6. Status niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) to typ MSI-L lub MSS u człowieka. 7. Przerzut nie może być usunięty i nie nadaje się do radykalnego leczenia chirurgicznego.

  8. Wcześniej otrzymywano wyłącznie pierwszoliniową systemową terapię przeciwnowotworową opartą na oksaliplatynie (FOLFOX lub CAPOX), a inne systemowe leczenia przeciwnowotworowe przerzutowego raka jelita grubego nie są dozwolone. Uwaga: Dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię neoadjuwantową, terapię adjuwantową lub radykalną radioterapię i chemioterapię, jeśli progresja choroby występuje w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu, uważa się, że otrzymali oni leczenie pierwszoliniowe.

Zgodnie z RECIST v1.1, pacjenci muszą mieć co najmniej jeden mierzalny ognisko. Dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię, jeśli nie ma innych ognisk, które można wybrać jako zmiany docelowe i istnieją obiektywne dowody na znaczną progresję po radioterapii, napromieniane ogniska można uznać za zmiany docelowe.

10. Od pacjentów wymaga się dostarczenia 15 ostatnio zarchiwizowanych lub świeżo pobranych preparatów patologicznych tkanki nowotworowej utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE).

11. Określenie dobrej funkcji narządów poprzez następujące wymagania:

a) Hematologia (brak użycia jakichkolwiek składników krwi lub czynników wzrostu komórek w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)

Wymagania:

i. Bezwzględna liczba neutrofili ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³); ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Nerki: i. Obliczona wartość klirensu kreatyniny* (CrCl) wynosi ≥ 50 ml/min

*Do obliczenia CrCl zostanie użyty wzór Cockcrofta-Gaulta (wzór Cockcrofta-Gaulta) CrCl (ml/min) = {(140 - wiek) × masa ciała (kg) × F} / (SCr (mg/dl) × 72) F=1 dla mężczyzn; F=0,85 dla kobiet; SCr=stężenie kreatyniny w surowicy. ii Białkomocz ≤ 1+ lub ilościowe oznaczanie białka w moczu z 24 godzin (h) < 1,0 g. c) Wątroba: i. Całkowita bilirubina w surowicy (TBil) ≤ 1,5 × ULN; Dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub z dowodami potwierdzającymi/podejrzewającymi zespół Gilberta, TBil ≤ 3 × ULN ii. AST i ALT ≤ 2,5 × ULN; Dla pacjentów z przerzutami do wątroby, AST i ALT ≤ 5 × ULN iii. Albumina w surowicy (ALB) ≥ 28 g/L d) Funkcja krzepnięcia: i. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

Kryteria wykluczenia:

• 1. Pacjenci ze znanym MSI-H lub dMMR. 2. Pacjenci z mutacjami BRAF. 3. Pacjenci chorowali na inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed rekrutacją, z wyjątkiem wyleczonych nowotworów miejscowych (takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy itp.).

  4. Jednoczesne uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.

  5. Otrzymywali w przeszłości jakąkolwiek immunoterapię przeciwnowotworową, w tym inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych (takie jak przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-CTLA-4 itp.), agonisty punktów kontrolnych immunologicznych (takie jak przeciwciała przeciwko ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 itp.), terapię komórkową immunologiczną oraz jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na mechanizmy immunologiczne nowotworów.

  6. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat (takimi jak stosowanie leków poprawiających stan, kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych), a terapia zastępcza (taka jak hormon tarczycy, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku dysfunkcji nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie systemowe.

  7. Wywiad aktywnych lub przebytych chorób zapalnych jelit (takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka).

  8. Wywiad niedoboru odporności; Osoby z dodatnim testem na przeciwciała HIV; Obecne długotrwałe stosowanie kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych.

  9. Pacjenci, u których wiadomo o aktywnej gruźlicy (TB) i podejrzewa się aktywną gruźlicę, wymagają badań klinicznych w celu wykluczenia; Znane aktywne zakażenie kiłą.

  10. Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu i allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

  11. Przebyte lub obecne nieinfekcyjne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc wymagająca leczenia systemowymi glikokortykosteroidami.

  12. Ciężkie zakażenia występujące w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie ograniczając się do, chorób współistniejących wymagających hospitalizacji, posocznicy lub ciężkiego zapalenia płuc; Aktywne zakażenia, które były leczone systemowymi lekami przeciwzakaźnymi w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem leczenia przeciwwirusowego w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C).

  13. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA przekraczająca 1000 kopii/ml (200 IU/ml) lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa). Uwaga: Nieaktywni lub bezobjawowi nosiciele, leczeni i stabilni pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B z HBV DNA ≤ 1000 IU/mL kwalifikują się do włączenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B są zobowiązani do otrzymywania leczenia przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B w trakcie leczenia w badaniu.

  14. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (przeciwciała anty-HCV dodatnie i poziom HCV RNA powyżej granicy wykrywalności).

  15. Osoby, które przeszły poważne zabiegi chirurgiczne lub doznały ciężkiego urazu w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką, lub mają zaplanowane poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (według oceny badacza); Drobne zabiegi chirurgiczne wykonane w ciągu 3 dni przed początkowym podaniem (z wyłączeniem nakłucia żył obwodowych oraz cewnikowania żyły głównej i implantacji portu do infuzji dożylnej)