Eficácia e Segurança do AK104 Combinado Com Quimioterapia e Cetuximab ou Bevacizumab

Critérios de Inclusão:

• 1. Assinar voluntariamente um CIF escrito. 2. Idade no momento da inscrição: ≥ 18 anos, ≤ 75 anos, ambos os sexos. 3. A Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) tem um índice de estado de desempenho de 0 ou 1.

  4. O período de sobrevivência esperado é ≥ 3 meses. 5. Adenocarcinoma colorretal metastático confirmado por histologia ou citologia. 6. O estado de instabilidade de microssatélites (MSI) é do tipo MSI-L ou MSS humano. 7. A lesão metastática não pode ser removida e não é adequada para tratamento cirúrgico curativo.

  8. Recebeu anteriormente apenas terapia sistémica antitumoral de primeira linha baseada em oxaliplatina (FOLFOX ou CAPOX), e outros tratamentos sistémicos antitumorais para cancro colorretal metastático não são permitidos. Nota: Para sujeitos que receberam previamente terapia neoadjuvante, terapia adjuvante ou radioquimioterapia curativa, se a progressão da doença ocorrer durante ou dentro de 6 meses após o tratamento, considera-se que receberam tratamento de primeira linha.

De acordo com o RECIST v1.1, os sujeitos devem ter pelo menos uma lesão mensurável. Para sujeitos que receberam previamente radioterapia, se não houver outras lesões que possam ser selecionadas como lesões-alvo e houver evidência objetiva de progressão significativa após a radioterapia, as lesões irradiadas podem ser consideradas como lesões-alvo.

10. Os sujeitos são obrigados a fornecer 15 cortes histopatológicos de tecido tumoral FFPE arquivados recentemente ou recém-obtidos.

11. Determinar boa função orgânica através dos seguintes requisitos:

a) Hematologia (sem uso de quaisquer componentes sanguíneos ou fatores de crescimento celular nos 7 dias anteriores ao início do tratamento)

Manter tratamento:

i. Valor absoluto de neutrófilos ANC ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm³); ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Rim: i. O valor calculado da taxa de depuração de creatinina * (CrCl) é ≥ 50 mL/min

*A fórmula de Cockcroft-Gault será utilizada para calcular CrCl (fórmula de Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min)={(140 - idade) × Peso (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) F=1 para homens; F=0,85 para mulheres; SCr=creatinina sérica. ii Proteína urinária ≤ 1+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas (h) < 1,0 g. c) Fígado: i. Bilirrubina sérica total (TBil) ≤ 1,5 × ULN; Para metástases hepáticas ou evidência para confirmar/suspeitar de sujeitos com doença de Gilbert, TBil ≤ 3 × ULN ii. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; Para sujeitos com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × ULN iii. Albumina sérica (ALB) ≥ 28 g/L d) Função de coagulação: i. Rácio de Normalização Internacional

Critérios de Exclusão:

• 1. Pacientes com MSI-H ou dMMR conhecidos. 2. Pacientes com mutações BRAF. 3. Sujeitos que sofreram de outros tumores malignos nos 3 anos anteriores à inscrição, exceto tumores locais curados (como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, etc.).

  4. Inscrição simultânea noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional, não interferente ou o período de seguimento de um estudo de intervenção.

  5. Recebeu qualquer imunoterapia contra tumores no passado, incluindo inibidores de checkpoint imunológico (como anticorpos anti-PD-1, anticorpos anti-PD-L1, anticorpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de checkpoint imunológico (como anticorpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.), terapia com células imunológicas, e qualquer tratamento direcionado ao mecanismo imunológico dos tumores.

  6. Pacientes com doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistémico nos últimos dois anos (como uso de medicação para melhorar a condição, corticosteroides, agentes imunossupressores), e terapia de substituição (como hormonas tiroideias, insulina, ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para disfunção adrenal ou pituitária) não são considerados como tratamento sistémico.

  7. Histórico de doença inflamatória intestinal ativa ou prévia (como doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica).

  8. Histórico de imunodeficiência; Indivíduos com teste de anticorpos VIH positivo; Atualmente a usar corticosteroides sistémicos ou outros imunossupressores a longo prazo.

  9. Sujeitos que são conhecidos por ter tuberculose (TB) ativa e suspeitos de ter TB ativa necessitam de ser submetidos a exame clínico para os excluir; Infeção por sífilis ativa conhecida.

  10. Histórico conhecido de transplante alogénico de órgãos e transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.

  11. Pneumonia não infecciosa/doença pulmonar intersticial prévia ou atual que requer tratamento com glicocorticoides sistémicos.

  12. Infeções graves ocorridas nas 4 semanas anteriores à primeira administração, incluindo, mas não se limitando a, comorbilidades que requerem hospitalização, sépsis ou pneumonia grave; Infeções ativas que receberam tratamento anti-infecioso sistémico dentro de duas semanas antes da primeira administração (excluindo tratamento antiviral para hepatite B ou C).

  13. Sujeitos com hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA superior a 1000 cópias/ml (200 UI/ml) ou acima do limite inferior de deteção, o que for maior). Nota: Portadores não ativos ou assintomáticos, sujeitos com hepatite B tratada e estável com HBV DNA ≤ 1000 UI/mL são elegíveis para inclusão. Sujeitos com hepatite B são obrigados a receber tratamento anti-vírus da hepatite B durante o tratamento do estudo.

  14. Sujeitos com hepatite C ativa (anticorpos HCV positivos e níveis de RNA do HCV acima do limite de deteção).

  15. Aqueles que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos maiores ou sofreram trauma grave dentro de 30 dias antes da primeira administração, ou têm procedimentos cirúrgicos maiores planeados dentro de 30 dias após a primeira administração (conforme determinado pelo investigador); Cirurgia local menor realizada dentro de 3 dias antes da administração inicial (excluindo punção venosa periférica e cateterismo venoso central e implantação de porta de infusão intravenosa)