SCRT vs LCRT následovaná PD-L1 inhibitorem plus CAPEOX jako TNT u pacientů s LARC

Kritéria zařazení:

• 1. podepsat písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli testovacího procesu;
• 2. Pacienti s diagnózou rektálního adenokarcinomu stanovenou primární biopsií a histopatologickým vyšetřením;
• 3. pacienti s CT stadiem ≥ T3 nebo CN stadiem N1+, M0 nebo EMVI (+) nebo MRF (+) nebo podezřením na metastázy do laterálních lymfatických uzlin (>5 mm), kteří jsou na základě zobrazovacích metod a kolonoskopie hodnoceni jako operabilní a potřebují neoadjuvantní terapii.
• 4. podle zobrazovacích metod a kolonoskopie se hlavní část nádoru nacházela ≤ 10 cm od análního okraje;
• 5. pacienti se statusem opravy nesouladu nádorů/mikrosatelitové instability (MMR/MSI) jako MSS;
• 6. podle kritérií pro hodnocení účinnosti u solidních nádorů (RECIST verze 1.1) lze alespoň jedno ložisko změřit zobrazovacími metodami;
• 7. pacient v minulosti nepodstoupil žádnou protinádorovou léčbu, včetně, ale ne omezeno na, chirurgii, radioterapii, chemoterapii, imunoterapii, cílenou terapii atd.;
• 8. skóre ECoG: 0-1;

• 9. dostatečná funkce orgánů, subjekt musí splňovat následující laboratorní ukazatele:

  1. Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech.
  2. Trombocyty ≥ 100 × 10⁹/l bez transfuze krve v posledních 14 dnech.
  3. Hemoglobin > 9 g/dl bez transfuze krve nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech;
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normální hodnoty (ULN);
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  6. Serumový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min;
  7. Dobrá funkce srážlivosti je definována jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek ULN;
  8. Normální funkce štítné žlázy je definována jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH mimo normální rozmezí, mohou být zařazeni také subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí;
  9. Myokardiální enzymový spektrum je v normálním rozmezí (např. jednoduché laboratorní abnormality, které nejsou klinicky významné podle komplexního posouzení výzkumníka, jsou také povoleny pro zařazení do skupiny)
• 10. ženské subjekty v reprodukčním věku by měly podstoupit test moči nebo séra na těhotenství do 3 dnů před podáním první dávky studijního léku (první den prvního cyklu) a výsledek musí být negativní. Pokud nelze výsledek testu moči na těhotenství potvrdit jako negativní, je vyžadován krevní test na těhotenství. Ženy mimo reprodukční věk byly definovány jako ty, které jsou v menopauze alespoň 1 rok, nebo které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; Pokud existuje riziko těhotenství, všichni subjekty (muži nebo ženy) musí používat antikoncepční opatření s roční mírou selhání nižší než 1 % během celého léčebného období až do 120 dnů po podání poslední dávky studijního léku (nebo 180 dnů po podání poslední dávky chemoterapeutika).

Kritéria vyloučení:

• 1. pacienti s diagnózou jiných maligních nádorů a neléčení do 5 let před prvním podáním (s výjimkou bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci);
• 2. Pacienti s pokročilým karcinomem rekta s metastázami na vzdálená místa;
• 3. aktuálně se účastní intervenčního klinického výzkumného léčení, nebo obdrželi jiné výzkumné léky nebo použili výzkumné přístroje do 4 týdnů před prvním podáním;
• 4. dříve podstoupili následující terapie: anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 léky nebo léky, které stimulují nebo synergicky inhibují receptory T buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137);
• 5. podstoupili systémovou léčbu čínskými patentními léky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačním účinkem do 2 týdnů před prvním podáním;
• 6. aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je užívání léků zmírňujících onemocnění, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) se vyskytlo do 2 let před prvním podáním. Náhradní terapie (jako je tyroxin, inzulin nebo fyziologické glukokortikoidy pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za systémovou terapii;
• 7. pacienti podstupovali systémovou glukokortikoidní terapii (s výjimkou lokálních glukokortikoidů podávaných nosním sprejem, inhalací nebo jinými cestami) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 14 dnů před prvním podáním studie; Poznámka: je povoleno používat fyziologické dávky glukokortikoidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních léků); Při absenci aktivních autoimunitních onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a dávka prednisonu >10 mg/den nebo ekvivalentní dávka adrenokortikálního hormonu k nahrazení;
• 8. známá transplantace alogenního orgánu (s výjimkou transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• 9. ti, u kterých je známa alergie na studijní lék adebaylimab a účinné složky nebo pomocné látky kombinovaných chemoterapeutik;
• 10. plně se nezotavili z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmikoli intervenčními opatřeními před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo dosažení výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů);
• 11. známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní protilátky HIV 1/2);
• 12. neléčená aktivní hepatitida B (definována jako pozitivní HBsAg a zjištěný počet kopií HBV-DNA je větší než horní hranice normální hodnoty v laboratoři výzkumného centra);

Poznámka: subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria, mohou být také zařazeny:

1. virová zátěž HBV < 1000 kopií/ml (200 IU/ml) před prvním podáním. Subjekty by měly během celé studie léčby chemoterapeutiky podstupovat anti-HBV léčbu, aby se zabránilo reaktivaci viru

2. Pro subjekty s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a virovou zátěží HBV (-) není vyžadována preventivní anti-HBV léčba, ale je třeba pečlivě sledovat reaktivaci viru

   • 13. aktivně infikované subjekty HCV (pozitivní protilátky HCV a hladina HCV-RNA vyšší než detekční limit);
   • 14. očkování živou vakcínou do 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1); Poznámka: je povoleno přijmout inaktivovanou virovou vakcínu pro injekci proti sezónní chřipce do 30 dnů před prvním podáním; Živé atenuované chřipkové vakcíny podávané intranazálně však nejsou povoleny.
   • 15. těhotné nebo kojící ženy;
   • 16. existují jakákoli závažná nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění, jako jsou:

1) Klidové EKG má významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii a příznaky jsou závažné a obtížně kontrolovatelné, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, blokáda srdce nad II. stupněm, komorová arytmie nebo fibrilace síní; 2) Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s klasifikací NYHA ≥ 2; 3) Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením; 4) Krevní tlak nebyl ideálně kontrolován (systolický tlak > 140 mmHg, diastolický tlak > 90 mmHg); 5) Do 1 roku před prvním podáním byla anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy, nebo v současnosti existuje klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění; 6) Aktivní tuberkulóza; 7) Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu; 8) Existovala klinicky aktivní divertikulitida, břišní absces a gastrointestinální obstrukce; 9) Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; 10) Špatná kontrola diabetes mellitus (FBG > 10 mmol/l); 11) Rutinní vyšetření moči ukázalo, že bílkovina v moči je ≥ ++, a bylo potvrzeno, že 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči je více než 1,0 g; 12) Pacienti s duševními poruchami a neschopní spolupracovat s léčbou;

• 17. pro ty, kteří mají anamnézu nekontrolované epilepsie, onemocnění centrálního nervového systému nebo duševní poruchy, může klinická závažnost podle posouzení výzkumníka bránit podepsání informovaného souhlasu nebo ovlivnit pacientovu adherenci k perorálním lékům; Anamnéza nebo důkazy onemocnění, abnormální léčba nebo laboratorní testovací hodnoty, které mohou interferovat s výsledky testu, zabránit subjektům v účasti na celém procesu studie, nebo výzkumníci se domnívají, že existují další potenciální rizika, která nejsou vhodná pro studii.