SCRT VS LCRT Seguito da Inibitore PD-L1 più CAPEOX come TNT in Pazienti con LARC

Criteri di inclusione:

• 1. firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura di test correlata;
• 2. Pazienti con diagnosi di adenocarcinoma rettale mediante biopsia primaria ed esame istopatologico;
• 3. pazienti con stadio CT ≥ T3 o stadio CN N1+, M0 o EMVI (+) o MRF (+) o sospetta metastasi linfonodale laterale (>5mm) che, in base a imaging e colonscopia, sono giudicati operabili e necessitano di terapia neoadiuvante.
• 4. secondo imaging e colonscopia, il corpo principale del tumore era situato ≤ 10 cm dal margine anale;
• 5. pazienti con stato di riparazione di disadattamento/microsatellite instabilità (MMR/MSI) del tumore come MSS;
• 6. secondo i criteri per valutare l'efficacia dei tumori solidi (RECIST versione 1.1), almeno una lesione può essere misurata mediante imaging;
• 7. il paziente non ha ricevuto alcun trattamento antitumorale in passato, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, ecc;
• 8. Punteggio ECOG: 0-1;

• 9. funzione d'organo sufficiente, il soggetto deve soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

  1. Valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/l senza fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
  2. Piastrine ≥ 100 × 109/l senza trasfusione di sangue nelle ultime 2 settimane.
  3. Emoglobina >9 g/dl senza trasfusione di sangue o uso di eritropoietina nelle ultime 2 settimane;
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN);
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e tasso di clearance della creatinina (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
  7. Buona funzione coagulativa definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  8. Funzione tiroidea normale definita come ormone tireostimolante (TSH) entro l'intervallo normale. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro l'intervallo normale;
  9. Spettro degli enzimi miocardici entro l'intervallo normale (ad esempio, sono consentiti anche semplici anormalità di laboratorio non clinicamente significative secondo il giudizio complessivo del ricercatore)
• 10. le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza urinario o sierico entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (il primo giorno del primo ciclo) e il risultato deve essere negativo. Se il risultato del test di gravidanza urinario non può essere confermato come negativo, è richiesto un test di gravidanza ematico. Le donne non in età riproduttiva sono definite come in menopausa da almeno 1 anno, o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; Se c'è rischio di gravidanza, tutti i soggetti (maschi o femmine) devono adottare misure contraccettive con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

• 1. pazienti con diagnosi di altri tumori maligni e non guariti entro 5 anni prima della prima somministrazione (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma a cellule squamose cutaneo e/o carcinoma in situ dopo resezione radicale);
• 2. Pazienti con carcinoma rettale avanzato con metastasi a distanza;
• 3. attualmente partecipanti a trattamento di ricerca clinica interventistica, o aver ricevuto altri farmaci in studio o utilizzato strumenti di ricerca entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
• 4. aver precedentemente ricevuto le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci che stimolano o sinergizzano con l'inibizione dei recettori delle cellule T (es. CTLA-4, OX-40, CD137);
• 5. aver ricevuto trattamento sistemico con medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali o farmaci con effetto immunomodulante entro 2 settimane prima della prima somministrazione;
• 6. malattie autoimmuni attive che richiedono trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) verificatesi entro 2 anni prima della prima somministrazione. La terapia sostitutiva (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenale o ipofisaria, ecc.) non è considerata terapia sistemica;
• 7. i pazienti stavano ricevendo terapia sistemica con glucocorticoidi (esclusi glucocorticoidi locali tramite spray nasale, inalazione o altre vie) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima somministrazione dello studio; Nota: è consentito l'uso di dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤ 10 mg/giorno di prednisone o farmaci equivalenti); In assenza di malattie autoimmuni attive, sono consentiti steroidi inalati o topici e prednisone a dose >10 mg/giorno o dose equivalente di ormoni surrenali per sostituzione;
• 8. trapianto di organo allogenico noto (eccetto trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
• 9. coloro che sono noti essere allergici al farmaco in studio adebaylimab e ai principi attivi o eccipienti dei farmaci chemioterapici combinati;
• 10. non essersi completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (cioè ≤ grado 1 o raggiungimento del basale, esclusi affaticamento o perdita di capelli);
• 11. storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè anticorpi HIV 1/2 positivi);
• 12. epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positivo e il numero di copie di HBV-DNA rilevato è maggiore del limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro di ricerca);

Nota: i soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri possono anche essere arruolati:

1. Carico virale HBV <1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima somministrazione. I soggetti devono ricevere trattamento anti-HBV durante l'intero trattamento con farmaci chemioterapici dello studio per evitare la riattivazione virale

2. Per i soggetti con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carico virale HBV (-), non è richiesto trattamento anti-HBV preventivo, ma è necessario monitorare attentamente la riattivazione virale

   • 13. soggetti con infezione da HCV attiva (anticorpi HCV positivi e livello di HCV-RNA superiore al limite di rilevamento);
   • 14. vaccinazione con vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione (ciclo 1, giorno 1); Nota: è consentito ricevere vaccino a virus inattivato per iniezione contro l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima somministrazione; Tuttavia, non sono consentiti vaccini influenzali vivi attenuati somministrati per via intranasale.
   • 15. donne in gravidanza o allattamento;
   • 16. presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, come:

1) L'ECG a riposo presenta anomalie significative nel ritmo, conduzione o morfologia, e i sintomi sono gravi e difficili da controllare, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco superiore al II grado, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale; 2) Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con classificazione NYHA ≥ 2; 3) Infarto miocardico verificatosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 4) Controllo della pressione sanguigna non ideale (pressione sistolica >140 mmHg, pressione diastolica >90 mmHg); 5) Storia di polmonite non infettiva che richiedeva trattamento con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima somministrazione, o presenza attuale di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva; 6) Tubercolosi attiva; 7) Infezione attiva o incontrollata che richiede trattamento sistemico; 8) Presenza di diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale; 9) Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica; 10) Scarso controllo del diabete mellito (glicemia a digiuno >10 mmol/L); 11) L'esame delle urine ha mostrato proteine urinarie ≥++, ed è stato confermato che la quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore era superiore a 1,0 g; 12) Pazienti con disturbi mentali e incapaci di cooperare con il trattamento;

• 17. per coloro che hanno una storia di epilessia non controllata, malattia del sistema nervoso centrale o disturbo mentale, la gravità clinica può ostacolare la firma del consenso informato o influenzare l'aderenza del paziente ai farmaci orali secondo il giudizio dello sperimentatore; La storia medica o l'evidenza di malattia, il trattamento anomalo o i valori di laboratorio che possono interferire con i risultati del test, impedire ai soggetti di partecipare all'intero processo dello studio, o i ricercatori ritengono che ci siano altri rischi potenziali che non sono adatti per lo studio.