SCRT VS LCRT z następczą terapią PD-L1 Inhibitor plus CAPEOX jako TNT u pacjentów z LARC

Kryteria włączenia:

• 1. podpisanie pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
• 2. Pacjenci z rozpoznanym rakiem gruczołowym odbytnicy na podstawie pierwotnej biopsji i badania histopatologicznego;
• 3. pacjenci z CT stadium ≥ T3 lub CN stadium N1+, M0 lub EMVI (+) lub MRF (+) lub podejrzeniem przerzutów do węzłów chłonnych bocznych (>5mm), którzy na podstawie obrazowania i kolonoskopii są uznawani za operacyjnych i wymagają leczenia neoadjuwantowego.
• 4. zgodnie z obrazowaniem i kolonoskopią, główna część guza była zlokalizowana ≤ 10 cm od brzegu odbytu;
• 5. pacjenci ze statusem niedopasowania naprawy/mikrosatelitarnej niestabilności (MMR/MSI) jako MSS;
• 6. zgodnie z kryteriami oceny skuteczności leczenia guzów litych (RECIST wersja 1.1), co najmniej jedna zmiana może być mierzona za pomocą obrazowania;
• 7. pacjent nie otrzymał w przeszłości żadnego leczenia przeciwnowotworowego, w tym, ale nie wyłącznie, chirurgii, radioterapii, chemioterapii, immunoterapii, terapii celowanej itp.;
• 8. wynik ECoG: 0-1;

• 9. wystarczająca funkcja narządów, badany musi spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5x109/l bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
  2. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l bez przetoczeń krwi w ciągu ostatnich 14 dni.
  3. Hemoglobina >9 g/dl bez przetoczeń krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;
  4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN);
  5. Asparaginianowa transaminaza (AST) i alaninowa transaminaza (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  6. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × ULN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min;
  7. Dobra funkcja krzepnięcia została zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy ULN;
  8. Prawidłowa funkcja tarczycy jest zdefiniowana jako tyreotropina (TSH) w granicach normy. Jeśli wyjściowe TSH jest poza zakresem normy, badani z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w granicach normy również mogą zostać włączeni;
  9. Spektrum enzymów mięśnia sercowego jest w granicach normy (na przykład, proste nieprawidłowości laboratoryjne, które nie są klinicznie istotne według kompleksowej oceny badacza, również są dopuszczone do włączenia do grupy)
• 10. kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki leku badawczego (pierwszy dzień pierwszego cyklu) i wynik powinien być ujemny. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako ujemny, wymagany jest test ciążowy z krwi. Kobiety w wieku niereprodukcyjnym były definiowane jako będące w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 1 rok lub po chirurgicznej sterylizacji lub histerektomii; Jeśli istnieje ryzyko ciąży, wszyscy badani (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne z rocznym wskaźnikiem niepowodzenia poniżej 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po podaniu ostatniej dawki leku badawczego (lub 180 dni po podaniu ostatniego leku chemioterapeutycznego).

Kryteria wykluczenia:

• 1. pacjenci z rozpoznaniem innych nowotworów złośliwych i nie wyleczeni w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji);
• 2. Pacjenci z zaawansowanym rakiem odbytnicy z przerzutami odległymi;
• 3. obecnie uczestniczący w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymujący inne leki badawcze lub korzystający z przyrządów badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• 4. wcześniej otrzymywali następujące terapie: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub leki stymulujące lub synergicznie hamujące receptory komórek T (np. CTLA-4, OX-40, CD137);
• 5. otrzymywali systemowe leczenie chińskimi lekami patentowymi o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami o działaniu immunomodulującym w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
• 6. aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia systemowego (takie jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiły w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za leczenie systemowe;
• 7. pacjenci otrzymywali systemową terapię glikokortykosteroidami (z wyłączeniem miejscowych glikokortykosteroidów podawanych donosowo, wziewnie lub innymi drogami) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego; Uwaga: dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów (≤ 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnych leków); W przypadku braku aktywnych chorób autoimmunologicznych, dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy oraz prednizon w dawce >10 mg/dzień lub równoważna dawka hormonów kory nadnerczy w ramach substytucji;
• 8. znany przeszczep allogeniczny narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi;
• 9. osoby ze znaną alergią na badany lek adebaylimab oraz składniki aktywne lub substancje pomocnicze połączonych leków chemioterapeutycznych;
• 10. nie w pełni wyzdrowieli z toksyczności i/lub powikłań spowodowanych jakimikolwiek interwencjami przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopień 1 lub osiągnięcie wartości wyjściowej, z wyłączeniem zmęczenia lub wypadania włosów);
• 11. znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. przeciwciała HIV 1/2 dodatnie);
• 12. nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie i wykryta liczba kopii HBV-DNA jest większa niż górna granica normy w laboratorium ośrodka badawczego);

Uwaga: badani z zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria, również mogą zostać włączeni:

1. Obciążenie wirusem HBV <1000 kopii/ml (200 j.m./ml) przed pierwszą dawką. Badani powinni otrzymywać leczenie przeciw HBV przez cały okres leczenia lekami chemioterapeutycznymi w badaniu, aby uniknąć reaktywacji wirusa

2. Dla badanych z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i obciążeniem wirusem HBV (-), profilaktyczne leczenie przeciw HBV nie jest wymagane, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa

   • 13. badani z aktywnym zakażeniem HCV (przeciwciała HCV dodatnie i poziom HCV-RNA wyższy niż granica wykrywalności);
   • 14. szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1); Uwaga: dozwolone jest otrzymanie inaktywowanej szczepionki wirusowej przeciwko sezonowej grypie w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; Jednakże, żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są niedozwolone.
   • 15. kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
   • 16. występują jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak:

1) Spoczynkowe EKG ma istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii, a objawy są poważne i trudne do kontrolowania, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków; 2) Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca z klasyfikacją NYHA ≥ 2; 3) Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; 4) Kontrola ciśnienia krwi była nieoptymalna (skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg); 5) Występowała historia nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecnie występowała klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc; 6) Aktywna gruźlica płuc; 7) Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia systemowego; 8) Występowało klinicznie aktywne zapalenie uchyłków, ropień jamy brzusznej i niedrożność przewodu pokarmowego; 9) Choroby wątroby, takie jak marskość, niewydolność wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; 10) Słaba kontrola cukrzycy (glikemia na czczo >10 mmol/L); 11) Badanie ogólne moczu wykazało białkomocz ≥++, a ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin potwierdziło ponad 1,0 g; 12) Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi i niezdolni do współpracy w leczeniu;

• 17. dla osób z historią niekontrolowanej padaczki, choroby ośrodkowego układu nerwowego lub zaburzeń psychicznych, ciężkość kliniczna może uniemożliwić podpisanie świadomej zgody lub wpłynąć na przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leków doustnych według oceny badacza; Historia medyczna lub dowody choroby, nieprawidłowe leczenie lub wartości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania, uniemożliwiać badanym uczestnictwo w całym procesie badania, lub badacze uważają, że istnieją inne potencjalne ryzyka, które nie są odpowiednie dla badania.