SCRT vs LCRT Seguido de Inibidor PD-L1 mais CAPEOX como TNT em Pacientes com LARC

Critérios de Inclusão:

• 1. Assinar o consentimento informado por escrito antes de implementar qualquer processo relacionado com testes;
• 2. Pacientes diagnosticados com adenocarcinoma retal por biópsia primária e exame histopatológico;
• 3. Pacientes com estadio CT ≥ T3 ou estadio CN N1+, M0 ou EMVI (+) ou MRF (+) ou suspeita de metástase de gânglio linfático lateral (>5mm) que são considerados operáveis e necessitam de terapia neoadjuvante, de acordo com imagiologia e colonoscopia;
• 4. De acordo com imagiologia e colonoscopia, o corpo principal do tumor estava localizado ≤ 10cm da margem anal;
• 5. Pacientes com estado de reparação de incompatibilidade de microsatélites/instabilidade de microsatélites (MMR/MSI) como MSS;
• 6. De acordo com os critérios para avaliar a eficácia de tumores sólidos (RECIST versão 1.1), pelo menos uma lesão pode ser medida por imagiologia;
• 7. O paciente não recebeu qualquer tratamento anti-tumoral no passado, incluindo, mas não limitado a, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, etc;
• 8. Pontuação ECoG: 0-1;

• 9. Função orgânica suficiente, o sujeito deve cumprir os seguintes indicadores laboratoriais:

  1. Valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/l sem fator estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias.
  2. Plaquetas ≥ 100 × 109/l sem transfusão de sangue nas últimas 2 semanas.
  3. Hemoglobina >9g/dl sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nas últimas 2 semanas;
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do valor normal (ULN);
  5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN e taxa de depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
  7. Boa função de coagulação definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes ULN;
  8. Função tiroideia normal definida como hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro do intervalo normal. Se a TSH basal estiver fora do intervalo normal, sujeitos com T3 total (ou FT3) e FT4 dentro do intervalo normal também podem ser incluídos;
  9. Espetro de enzimas cardíacas dentro do intervalo normal (por exemplo, simples anomalias laboratoriais que não são clinicamente significativas de acordo com o julgamento abrangente do investigador também são permitidas para inclusão no grupo)
• 10. Sujeitos do sexo feminino em idade fértil devem realizar teste de gravidez na urina ou soro dentro de 3 dias antes de receber a primeira administração do fármaco do estudo (primeiro dia do primeiro ciclo) e o resultado é negativo. Se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário teste de gravidez no sangue. Mulheres não em idade reprodutiva foram definidas como estando na menopausa há pelo menos 1 ano, ou terem sido submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; Se houver risco de gravidez, todos os sujeitos (masculinos ou femininos) precisam de tomar medidas contracetivas com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última administração do fármaco do estudo (ou 180 dias após a última administração do fármaco de quimioterapia).

Critérios de Exclusão:

• 1. Pacientes diagnosticados com outros tumores malignos e não curados dentro de 5 anos antes da primeira administração (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, e/ou carcinoma in situ após ressecção radical);
• 2. Pacientes com cancro retal avançado com metástase à distância;
• 3. Atualmente a participar em tratamento de investigação clínica de intervenção, ou ter recebido outros fármacos de investigação ou usado instrumentos de investigação dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
• 4. Ter recebido previamente as seguintes terapias: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou fármacos que estimulam ou sinergizam a inibição de recetores de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137);
• 5. Ter recebido tratamento sistémico com medicina tradicional chinesa com indicações anti-tumorais ou fármacos com efeito imunomodulador dentro de 2 semanas antes da primeira administração;
• 6. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistémico (como o uso de fármacos modificadores da doença, glicocorticoides ou imunossupressores) ocorreram dentro de 2 anos antes da primeira administração. Terapia de substituição (como tiroxina, insulina ou glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada terapia sistémica;
• 7. Os pacientes estavam a receber terapia sistémica com glicocorticoides (excluindo glicocorticoides locais via spray nasal, inalação ou outras vias) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira administração do estudo; Nota: é permitido o uso de doses fisiológicas de glicocorticoides (≤ 10 mg/dia de prednisona ou fármacos equivalentes); Na ausência de doenças autoimunes ativas, são permitidos esteroides inalados ou tópicos e dose de prednisona >10mg/dia ou dose equivalente de hormona adrenocortical para substituição;
• 8. Conhecido transplante de órgão alogénico (exceto transplante de córnea) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico;
• 9. Aqueles que são conhecidos por serem alérgicos ao fármaco do estudo adebaylimab e aos ingredientes ativos ou excipientes dos fármacos de quimioterapia combinados;
• 10. Não recuperaram totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por quaisquer medidas de intervenção antes de iniciar o tratamento (ou seja, ≤ grau 1 ou atingindo a linha de base, excluindo fadiga ou queda de cabelo);
• 11. História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, anticorpo VIH 1/2 positivo);
• 12. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e o número de cópias de ADN-VHB detetado é maior que o limite superior do valor normal no laboratório do centro de investigação);

Nota: sujeitos com hepatite B que cumpram os seguintes critérios também podem ser incluídos:

1. Carga viral de VHB <1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da primeira administração. Os sujeitos devem receber tratamento anti-VHB durante todo o tratamento com fármacos de quimioterapia do estudo para evitar reativação viral

2. Para sujeitos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral de VHB (-), tratamento anti-VHB preventivo não é necessário, mas a reativação viral precisa de ser monitorizada de perto

   • 13. Sujeitos com infeção ativa por VHC (anticorpo VHC positivo e nível de ARN-VHC superior ao limite de deteção);
   • 14. Vacinar com vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração (ciclo 1, dia 1); Nota: é permitido receber vacina de vírus inativado para injeção contra gripe sazonal dentro de 30 dias antes da primeira administração; No entanto, vacinas de gripe vivas atenuadas administradas intranasalmente não são permitidas.
   • 15. Mulheres grávidas ou a amamentar;
   • 16. Existem quaisquer doenças sistémicas graves ou incontroláveis, tais como:

1) O ECG de repouso tem anomalias significativas no ritmo, condução ou morfologia, e os sintomas são graves e difíceis de controlar, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco acima do grau II, arritmia ventricular ou fibrilação atrial; 2) Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crónica com classificação NYHA ≥ 2; 3) Enfarte do miocárdio ocorrido dentro de 6 meses antes da inscrição; 4) Controlo da pressão arterial não ideal (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg); 5) Havia história de pneumonia não infecciosa que requer tratamento com glicocorticoides dentro de 1 ano antes da primeira administração, ou havia atualmente doença intersticial pulmonar clinicamente ativa; 6) Tuberculose ativa; 7) Infeção ativa ou incontrolada que requer tratamento sistémico; 8) Havia diverticulite clinicamente ativa, abcesso abdominal e obstrução gastrointestinal; 9) Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica; 10) Controlo deficiente da diabetes mellitus (glicemia em jejum >10mmol/L); 11) A análise de urina mostrou que a proteína na urina era ≥++, e foi confirmado que a quantificação de proteína na urina de 24 horas era superior a 1,0 G; 12) Pacientes com perturbações mentais e incapazes de cooperar com o tratamento;

• 17. Para aqueles que têm história de epilepsia incontrolada, doença do sistema nervoso central ou perturbação mental, a gravidade clínica pode impedir a assinatura do consentimento informado ou afetar a adesão do paciente aos fármacos orais de acordo com o julgamento do investigador; A história médica ou evidência de doença, tratamento anormal ou valores de teste laboratorial que possam interferir com os resultados do teste, impedir os sujeitos de participar em todo o processo do estudo, ou os investigadores acreditam que existem outros riscos potenciais que não são adequados para o estudo.