Klinická studie zkoumající bezpečnost, účinnost a buněčnou metabolickou dynamiku univerzální CD19 / 20 Car-t buněčné injekce u středně těžké až těžké refrakterní systémové lupus erythematodes

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolné podepsání informovaného souhlasu (ICF): Plně rozumím a jsem informován o této studii a podepsal jsem informovaný souhlas, čímž vyjadřuji svou ochotu dodržovat a dokončit všechny výzkumné postupy;
• V době podpisu ICF by věk měl být mezi 18 a 65 lety (včetně), bez omezení pohlaví;
• Žádná systémová aktivní infekce (jako infekční pneumonie, tuberkulóza) do 2 týdnů před screeningem;
• Ženy s plodností (definováno jako všechny ženy, které jsou fyziologicky schopné otěhotnět) musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od alespoň 28 dnů před začátkem samočištění do 1 roku po infuzi CT1195E a během studie absolutně zakazují darování vajíček do 1 roku po obdržení studijní léčby. Jejich mužští partneři s plodností musí souhlasit s používáním účinné bariérové antikoncepce od začátku samočištění do 1 roku po infuzi CT1195E a během celého období studie by neměli darovat semeno nebo spermie;
• Ženy s plodností musí mít negativní výsledek testu na sérový beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) při screeningu a do 48 hodin před zahájením chemoterapie.
• Splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR 2019 pro SLE s délkou trvání onemocnění ≥6 měsíců;
• Před screeningem museli pacienti dostávat léčbu glukokortikoidy kombinovanou s imunosupresivy (včetně cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu, takrolimu, metotrexátu, cyklosporinu, leflunomidu) a/nebi biologiky po dobu ≥3 měsíců, se stabilní dávkou po dobu ≥2 týdnů, a onemocnění musí stále být v aktivním stavu. Během screeningu musí perorální steroidy splňovat následující požadavky:

Pokud je léčba pouze hormonální, prednison (nebo ekvivalentní lék) by měl být ≥7,5 mg/den; Při použití v kombinaci s imunosupresivy a/nebi biologiky neexistuje minimální denní dávka steroidů;

• Během screeningu pozitivita na antinukleární protilátky a/nebo pozitivita na anti-ds-DNA protilátky a/nebo pozitivita na anti-Smith protilátky;
• Během screeningového období pacienti se skóre SLEDAI-2K ≥7, nebo ti s současnou významnou orgánovou dysfunkcí, jako je těžká imunomediovaná trombocytopenie, lupusová nefritida (histologicky diagnostikovaná jako aktivní nefritida typu III nebo IV s nebo bez typu V);
• Během screeningu je přítomno postižení aktivních orgánů (včetně ledvin, srdce a plic, pohybového systému, krevního systému, cév atd.; samotné postižení kůže a sliznic není zahrnuto);

• Dostatečná orgánová funkce:

  1. Funkce ledvin: definována jako vypočtená rychlost clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) bez pomoci hydratace ≥ 50 ml/min;
  2. Funkce kostní dřeně: definována jako absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×10^9/l a hemoglobin (Hb) ≥60 g/l. Během 7 dnů před screeningem pro kritéria zařazení a vyloučení nesmí být použity krevní transfuze a růstové faktory k dosažení těchto požadavků;
  3. Funkce jater: definována jako hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤2× horní hranice normálu (ULN) a hladiny celkového bilirubinu ≤2× horní hranice normálu (ULN)
  4. Srazlivost krve: definována jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Funkce plic: Při vystavení vnitřnímu vzduchu je saturace krve kyslíkem (SpO2) ≥92% (měřeno pulzním oxymetrem);
  6. Funkce srdce: definována jako levá komorová ejekční frakce (LVEF) ≥50% hodnocená echokardiografií (ECHO) do 8 týdnů před screeningem.

Kritéria pro vyloučení:

• Ti, kteří utrpěli těžkou lupusovou nefritidu během předchozích 2 měsíců a vyžadují hemodialýzu, nebo dostali prednison ≥100 mg/den nebo ekvivalentní hormonální léčbu po dobu ≥14 dnů;
• Ti, kteří podstoupili plazmaferézu, plazmaferézu, hemodialýzu během předchozích 30 dnů, nebo ti, kteří utrpěli lupusovou krizi během předchozích 30 dnů;
• Vyšetření osob s anamnézou krvácení ≥ 2. stupně během předchozích 30 dnů nebo těch, kteří vyžadují dlouhodobou antikoagulační terapii;
• Anamnéza kterékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění do 30 dnů před screeningem: srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolované nebo symptomatické síňové arytmie, jakékoli komorové arytmie nebo jiná klinicky významná srdeční onemocnění;
• Před screeningem se vyskytly projevy centrálního nervového systému způsobené lupusem, včetně, ale neomezující se na, lupusovou bolest hlavy, záchvaty, kognitivní poruchu, poruchu intelektuální funkce a zrakové postižení;
• Osoby s onemocněními centrálního nervového systému před screeningem zahrnují, ale neomezují se na: cévní mozkovou příhodu, encefalitidu, epilepsii, křeče/záchvaty, mrtvici, těžké poranění mozku, demenci, Parkinsonovu chorobu, onemocnění mozečku, vaskulitidu centrálního nervového systému, kognitivní dysfunkci, organický mozkový syndrom nebo psychózu;
• Vyšetření na nepřítomnost systémových aktivních infekcí během předchozích 2 týdnů, včetně, ale neomezující se na, aktivní tuberkulózu;
• Předchozí expozice terapii CAR-T buňkami nebo jiným geneticky modifikovaným T-buněčným terapiím, nebo anamnéza transplantace hlavního orgánu (jako srdce, plíce, ledviny, játra) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně;
• Alergie nebo intolerance na diuretika, tocilizumab, nebo zažívání život ohrožujících alergických reakcí, hypersenzitivních reakcí nebo intolerance na složení CT1195E nebo jeho pomocné látky (včetně dimethylsulfoxidu (DMSO)), nebo anamnéza jiných závažných alergií, jako je anafylaktický šok;
• Vyšetření osob, které použily cílené B-buněčné léky, jako je rituximab, během předchozích 3 měsíců;
• Kritéria vyloučení: Subjekty, které použily jiné biologiky, jako je TACI-Ig a Benlysta, během předchozích 12 týdnů;
• Do 2 týdnů před infuzí CT1195E je povoleno použití prednisonu (nebo ekvivalentních léků) v dávce ≥10 mg/den. Fyziologické náhražky, lokální a inhalační steroidy jsou také povoleny;
• Obdrželi imunosupresiva ovlivňující T-buňky (mykofenolát mofetil, metotrexát, cyklosporin, azathioprin, leflunomid, takrolimus) do 2 týdnů před infuzí CT1195E;
• Obdrželi inhibitory JAK (jako tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib atd.) do 2 týdnů před infuzí CT1195E;
• Obdrželi oslabenou živou vakcínu, inaktivovanou vakcínu nebo RNA vakcínu do jednoho měsíce před screeningem;
• Utrpěli zhoubný nádor do 2 let před podepsáním ICF. Následující stavy jsou vyloučeny: nemelanomový kožní karcinom, který podstoupil radikální léčbu, lokalizovaný karcinom prostaty, biopsií potvrzený karcinom děložního hrdla in situ nebo dlaždicové intraepiteliální léze zjištěné stěrem z děložního hrdla a kompletně odstraněný karcinom prsu in situ;
• Účastník podstoupil velkou operaci do 4 týdnů před podepsáním informovaného souhlasu nebo plánuje podstoupit velkou operaci během studie a výzkumník se domnívá, že by to představovalo nepřijatelné riziko pro účastníka studie;
• Během screeningu existují důkazy o infekci HIV, syfilis, aktivní infekci virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA nad detekční limit) nebo aktivní infekci virem hepatitidy C (jak protilátky HCV, tak HCV-RNA pozitivní);
• Ti, kteří se účastnili jiných klinických studií během předchozích tří měsíců nebo jsou stále v rámci pěti poločasů po poslední dávce;
• Současná závažná chronická onemocnění, která nejsou pod kontrolou a která výzkumník považuje za možná zvyšující riziko pro účastníky studie;
• Subjekty s anamnézou nebo důkazem sebevražedných myšlenek během předchozích 6 měsíců nebo jakéhokoli sebevražedného chování během předchozích 12 měsíců jsou považovány výzkumníky za osoby s významným rizikem sebevraždy;
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Výzkumník posoudí, že účastník studie má špatnou compliance, je neschopen nebo neochoten dodržovat požadavky studijního protokolu, nebo má jiné důvody, které jej činí nevhodným pro účast v této klinické studii.