Uno Studio Clinico che Esplora la Sicurezza, l'Efficacia e la Dinamica Metabolica Cellulare dell'Iniezione di Cellule CAR-T CD19/20 Universali nel Lupus Eritematoso Sistemico Refrattario da Moderato a Grave

Criteri di inclusione:

• Firma volontaria del modulo di consenso informato (ICF): Comprendo pienamente e sono informato su questo studio, e ho firmato il modulo di consenso informato, esprimendo la mia volontà di seguire e completare tutte le procedure di ricerca;
• Al momento della firma dell'ICF, l'età deve essere compresa tra 18 e 65 anni (inclusi), senza restrizioni di genere;
• Nessuna infezione sistemica attiva (come polmonite infettiva, tubercolosi) entro 2 settimane prima dello screening;
• Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte) devono acconsentire a utilizzare una contraccezione altamente efficace da almeno 28 giorni prima dell'inizio dell'autopulizia fino a 1 anno dopo l'infusione di CT1195E, e assolutamente vietare la donazione di ovuli entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento di studio durante il periodo di studio. I loro partner maschi in età fertile devono acconsentire a utilizzare una contraccezione barriera efficace dall'inizio dell'autopulizia fino a 1 anno dopo l'infusione di CT1195E, e non devono donare sperma o seme durante l'intero periodo di studio;
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test sierico per la beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) allo screening e entro 48 ore prima dell'inizio della chemioterapia.
• Soddisfare i criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il LES, con una storia di malattia di ≥6 mesi;
• Prima dello screening, i pazienti devono aver ricevuto un trattamento con glucocorticoidi combinati con immunosoppressori (inclusi ciclofosfamide, micofenolato mofetile, tacrolimus, metotrexato, ciclosporina, leflunomide) e/o biologici per ≥3 mesi, con un dosaggio stabile per ≥2 settimane, e la malattia deve ancora essere in uno stato attivo. Durante lo screening, gli steroidi orali devono soddisfare i seguenti requisiti:

Se trattati con terapia ormonale da sola, il prednisone (o farmaco equivalente) deve essere ≥7,5 mg/giorno; Se utilizzati in combinazione con immunosoppressori e/o biologici, non vi è alcun requisito di dosaggio giornaliero minimo per gli steroidi;

• Durante lo screening, positività per anticorpi antinucleari, e/o positività per anticorpi anti-ds-DNA, e/o positività per anticorpi anti-Smith;
• Durante il periodo di screening, pazienti con un punteggio SLEDAI-2K di ≥7, o quelli con disfunzione d'organo significativa concomitante, come grave trombocitopenia immuno-mediata, nefrite lupica (diagnosticata istologicamente come nefrite attiva di tipo III o IV con o senza tipo V);
• Durante lo screening, è presente coinvolgimento di organi attivi (inclusi reni, cuore e polmoni, sistema muscoloscheletrico, sistema sanguigno, vasi sanguigni, ecc.; il coinvolgimento solo della pelle e delle mucose non è incluso);

• Adeguata funzione d'organo:

  1. Funzione renale: definita come velocità di clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) calcolata senza assistenza di idratazione ≥ 50 mL/min;
  2. Funzione midollare: definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0×10^9/L ed emoglobina (Hb) ≥60 g/L. Durante i 7 giorni precedenti lo screening per i criteri di inclusione ed esclusione, non devono essere utilizzate trasfusioni di sangue e fattori di crescita per soddisfare questi requisiti;
  3. Funzione epatica: definita come livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2× limite superiore del normale (ULN), e livelli di bilirubina totale ≤2× limite superiore del normale (ULN)
  4. Funzione coagulativa: definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Funzione polmonare: Quando esposti all'aria ambiente, la saturazione di ossigeno nel sangue (SpO2) è ≥92% (misurata da un pulsossimetro);
  6. Funzione cardiaca: definita come avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di ≥50% valutata da ecocardiografia (ECHO) entro le 8 settimane precedenti lo screening.

Criteri di esclusione:

• Coloro che hanno sofferto di nefrite lupica grave entro i 2 mesi precedenti e richiedono emodialisi, o hanno ricevuto prednisone ≥100 mg/d o trattamento ormonale equivalente per ≥14 giorni;
• Coloro che hanno subito plasmaferesi, plasmaferesi, emodialisi entro i 30 giorni precedenti, o coloro che hanno sofferto di crisi lupica entro i 30 giorni precedenti;
• Screen per individui con una storia di sanguinamento di grado ≥2 entro i 30 giorni precedenti o quelli che richiedono terapia anticoagulante a lungo termine;
• Storia di una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari entro 30 giorni prima dello screening: insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA, infarto miocardico, angina instabile, aritmie atriali non controllate o sintomatiche, qualsiasi aritmia ventricolare, o altre malattie cardiache clinicamente significative;
• Prima dello screening, c'erano manifestazioni del sistema nervoso centrale causate dal lupus, inclusi ma non limitati a cefalea lupica, convulsioni, deterioramento cognitivo, compromissione della funzione intellettiva e compromissione visiva;
• Individui con malattie del sistema nervoso centrale prima dello screening includono, ma non sono limitati a: ictus cerebrale, encefalite, epilessia, convulsione/attacco, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, vasculite del sistema nervoso centrale, disfunzione cognitiva, sindrome organica cerebrale o psicosi;
• Screen per l'assenza di infezioni sistemiche attive entro le 2 settimane precedenti, inclusa ma non limitata a tubercolosi attiva;
• Precedente esposizione alla terapia con cellule CAR-T o altre terapie con cellule T geneticamente modificate, o una storia di trapianto di organo maggiore (come cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo osseo;
• Allergici o intolleranti ai diuretici, al tocilizumab, o che hanno sperimentato reazioni allergiche pericolose per la vita, reazioni di ipersensibilità o intolleranza alla formulazione di CT1195E o ai suoi eccipienti (incluso dimetilsolfossido (DMSO)), o che hanno una storia di altre allergie gravi come shock anafilattico;
• Screen per individui che hanno utilizzato farmaci mirati alle cellule B come il rituximab entro i 3 mesi precedenti;
• Criteri di esclusione: Soggetti che hanno utilizzato altri biologici come TACI-Ig e Benlysta entro le 12 settimane precedenti;
• Entro 2 settimane prima dell'infusione di CT1195E, è consentito l'uso di prednisone (o farmaci equivalenti) a un dosaggio di ≥10 mg/giorno. Sono consentiti anche sostituti fisiologici, steroidi topici e inalati;
• Hanno ricevuto immunosoppressori che influenzano le cellule T (micofenolato mofetile, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, leflunomide, tacrolimus) entro 2 settimane prima dell'infusione di CT1195E;
• Hanno ricevuto inibitori di JAK (come tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, ecc.) entro 2 settimane prima dell'infusione di CT1195E;
• Hanno ricevuto vaccino vivo attenuato, vaccino inattivato o vaccino RNA entro un mese prima dello screening;
• Hanno sofferto di tumore maligno entro 2 anni prima della firma dell'ICF. Sono escluse le seguenti condizioni: carcinoma cutaneo non melanoma che ha subito trattamento radicale, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma cervicale in situ confermato da biopsia o lesione intraepiteliale squamosa rilevata da striscio cervicale, e carcinoma mammario in situ completamente asportato;
• Il partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o pianifica di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio, e lo sperimentatore ritiene che ciò comporterebbe un rischio inaccettabile per il partecipante allo studio;
• Durante lo screening, vi è evidenza di infezione da HIV, sifilide, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBsAg positivo e HBV-DNA sopra il limite di rilevazione), o infezione attiva da virus dell'epatite C (sia anticorpi HCV che HCV-RNA positivi);
• Coloro che hanno partecipato ad altri studi clinici entro i tre mesi precedenti o sono ancora entro le cinque emivite dopo l'ultima dose;
• Malattie croniche maggiori concomitanti non sotto controllo e che lo sperimentatore ritiene possano aumentare il rischio per i partecipanti allo studio;
• Soggetti con una storia o evidenza di pensieri suicidi entro i 6 mesi precedenti, o qualsiasi comportamento suicida entro i 12 mesi precedenti, sono considerati dai ricercatori a rischio significativo di suicidio;
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Lo sperimentatore giudica che il partecipante allo studio abbia una scarsa compliance, sia incapace o non disposto ad aderire ai requisiti del protocollo di studio, o abbia altre ragioni che lo rendono inadatto a partecipare a questo studio clinico.