Badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, skuteczności i dynamiki metabolicznej komórek uniwersalnego wstrzyknięcia komórek CAR-T CD19/20 w umiarkowanej do ciężkiej opornej toczniu rumieniowatym układowym

Kryteria włączenia:

• Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (ICF): W pełni rozumiem i zostałem(-am) poinformowany(-a) o tym badaniu, oraz podpisałem(-am) formularz świadomej zgody, wyrażając moją gotowość do przestrzegania i ukończenia wszystkich procedur badawczych;
• W momencie podpisania ICF wiek powinien wynosić od 18 do 65 lat (włącznie), bez ograniczeń co do płci;
• Brak ogólnoustrojowej aktywnej infekcji (takiej jak infekcyjne zapalenie płuc, gruźlica) w ciągu 2 tygodni przed kwalifikacją;
• Kobiety z potencjałem rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety, które fizjologicznie mogą zajść w ciążę) muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem samooczyszczania do 1 roku po infuzji CT1195E, oraz bezwzględnie zakazują oddawania komórek jajowych w ciągu 1 roku po otrzymaniu leczenia badawczego w okresie badania. Ich partnerzy płci męskiej z potencjałem rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej barierowej antykoncepcji od rozpoczęcia samooczyszczania do 1 roku po infuzji CT1195E, oraz nie powinni oddawać nasienia lub plemników przez cały okres badania;
• Kobiety z potencjałem rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy podczas kwalifikacji i w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii.
• Spełniać kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR 2019 dla tocznia rumieniowatego układowego (SLE), z historią choroby ≥6 miesięcy;
• Przed kwalifikacją pacjenci musieli otrzymywać leczenie glikokortykosteroidami w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, takrolimus, metotreksat, cyklosporyna, leflunomid) i/lub lekami biologicznymi przez ≥3 miesiące, ze stabilną dawką przez ≥2 tygodnie, a choroba musi nadal być w stanie aktywnym. Podczas kwalifikacji doustne steroidy muszą spełniać następujące wymagania:

Jeśli leczone wyłącznie terapią hormonalną, prednizon (lub równoważny lek) powinien wynosić ≥7,5 mg/dzień; W przypadku stosowania w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi i/lub biologicznymi, nie ma minimalnego dziennego wymagania dawkowania dla steroidów;

• Podczas kwalifikacji, dodatni wynik na przeciwciała przeciwjądrowe, i/lub dodatni wynik na przeciwciała anty-ds-DNA, i/lub dodatni wynik na przeciwciała anty-Smith;
• W okresie kwalifikacji, pacjenci z wynikiem SLEDAI-2K ≥7, lub ci z współistniejącą znaczną dysfunkcją narządów, taką jak ciężka immunologicznie pośredniczona małopłytkowość, nefropatia toczniowa (histologicznie zdiagnozowana jako aktywne zapalenie nerek typu III lub IV z lub bez typu V);
• Podczas kwalifikacji, obecne jest zajęcie aktywnych narządów (w tym nerek, serca i płuc, układu mięśniowo-szkieletowego, układu krwiotwórczego, naczyń krwionośnych itp.; samo zajęcie skóry i błon śluzowych nie jest włączone);

• Wystarczająca funkcja narządów:

  1. Funkcja nerek: zdefiniowana jako klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) obliczony bez pomocy nawodnienia ≥ 50 mL/min;
  2. Funkcja szpiku kostnego: zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10^9/L i hemoglobina (Hb) ≥60 g/L. W ciągu 7 dni przed kwalifikacją do kryteriów włączenia i wykluczenia, nie można stosować transfuzji krwi i czynników wzrostu, aby spełnić te wymagania;
  3. Funkcja wątroby: zdefiniowana jako poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2× górna granica normy (ULN), oraz poziom bilirubiny całkowitej ≤2× górna granica normy (ULN)
  4. Funkcja krzepnięcia: zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Funkcja płuc: Przy ekspozycji na powietrze wewnętrzne, saturacja krwi tlenem (SpO2) wynosi ≥92% (mierzone za pomocą pulsoksymetru);
  6. Funkcja serca: zdefiniowana jako posiadanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥50% ocenionej za pomocą echokardiografii (ECHO) w ciągu 8 tygodni przed kwalifikacją.

Kryteria wykluczenia:

• Osoby, które w ciągu poprzednich 2 miesięcy cierpiały na ciężką nefropatię toczniową wymagającą hemodializy, lub otrzymywały prednizon ≥100 mg/d lub równoważne leczenie hormonalne przez ≥14 dni;
• Osoby, które przeszły wymianę osocza, separację osocza, hemodializę w ciągu poprzednich 30 dni, lub te, które cierpiały na kryzys toczniowy w ciągu poprzednich 30 dni;
• Kwalifikacja osób z historią krwawienia ≥ stopnia 2 w ciągu poprzednich 30 dni lub tych wymagających długoterminowej terapii przeciwzakrzepowej;
• Historia któregokolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 30 dni przed kwalifikacją: niewydolność serca w klasie III lub IV według NYHA, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu przedsionków, jakiekolwiek zaburzenia rytmu komorowego, lub inne klinicznie istotne choroby serca;
• Przed kwalifikacją występowały objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego spowodowane toczniem, w tym, ale nie ograniczając się do: bólu głowy związanego z toczniem, napadów padaczkowych, zaburzeń poznawczych, upośledzenia funkcji intelektualnych i zaburzeń widzenia;
• Osoby z chorobami ośrodkowego układu nerwowego przed kwalifikacją obejmują, ale nie ograniczają się do: udaru mózgu, zapalenia mózgu, padaczki, drgawek/napadów, udaru, ciężkiego urazu mózgu, demencji, choroby Parkinsona, chorób móżdżku, zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego, dysfunkcji poznawczych, organicznego zespołu mózgowego lub psychozy;
• Kwalifikacja pod kątem braku ogólnoustrojowych aktywnych infekcji w ciągu poprzednich 2 tygodni, w tym, ale nie ograniczając się do aktywnej gruźlicy;
• Poprzednia ekspozycja na terapię komórkami CAR-T lub inne terapie komórkami T z modyfikacją genetyczną, lub historia przeszczepu głównych narządów (takich jak serce, płuca, nerki, wątroba) lub przeszczepu komórek macierzystych szpiku kostnego/hematopoetycznych;
• Alergia lub nietolerancja na diuretyki, tocilizumab, lub doświadczenie zagrażających życiu reakcji alergicznych, reakcji nadwrażliwości lub nietolerancji na formulację CT1195E lub jej składniki pomocnicze (w tym dimetylosulfotlenek (DMSO)), lub posiadanie historii innych ciężkich alergii, takich jak wstrząs anafilaktyczny;
• Kwalifikacja osób, które stosowały leki celowane w komórki B, takie jak rytuksymab, w ciągu poprzednich 3 miesięcy;
• Kryteria wykluczenia: Uczestnicy, którzy stosowali inne leki biologiczne, takie jak TACI-Ig i Benlysta, w ciągu poprzednich 12 tygodni;
• W ciągu 2 tygodni przed infuzją CT1195E, dopuszcza się stosowanie prednizonu (lub równoważnych leków) w dawce ≥10 mg/dzień. Dopuszczalne są również substytuty fizjologiczne, steroidy miejscowe i wziewne;
• Otrzymywanie leków immunosupresyjnych wpływających na komórki T (mykofenolan mofetylu, metotreksat, cyklosporyna, azatiopryna, leflunomid, takrolimus) w ciągu 2 tygodni przed infuzją CT1195E;
• Otrzymywanie inhibitorów JAK (takich jak tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib itp.) w ciągu 2 tygodni przed infuzją CT1195E;
• Otrzymywanie atenuowanej szczepionki żywej, szczepionki inaktywowanej lub szczepionki RNA w ciągu miesiąca przed kwalifikacją;
• Cierpienie na nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podpisaniem ICF. Wykluczone są następujące warunki: nieczerniakowy rak skóry poddany radykalnemu leczeniu, miejscowy rak prostaty, rak in situ szyjki macicy potwierdzony biopsją lub śródnabłonkowa neoplazja płaskonabłonkowa wykryta w rozmazie szyjkowym, oraz całkowicie wycięty rak in situ piersi;
• Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody, lub planuje poddać się poważnej operacji w okresie badania, a badacz uważa, że stanowiłoby to niedopuszczalne ryzyko dla uczestnika badania;
• Podczas kwalifikacji istnieją dowody na zakażenie HIV, kiłę, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA powyżej limitu wykrywalności) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zarówno przeciwciała HCV, jak i HCV-RNA dodatnie);
• Osoby, które uczestniczyły w innych badaniach klinicznych w ciągu poprzednich trzech miesięcy lub nadal znajdują się w okresie pięciu półtrwań po ostatniej dawce;
• Współistniejące poważne choroby przewlekłe, które nie są pod kontrolą i które, według oceny badacza, mogą zwiększyć ryzyko dla uczestników badania;
• Uczestnicy z historią lub dowodami myśli samobójczych w ciągu poprzednich 6 miesięcy, lub jakiegokolwiek zachowania samobójczego w ciągu poprzednich 12 miesięcy, są uważani przez badaczy za mających znaczące ryzyko samobójstwa;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Badacz ocenia, że uczestnik badania ma słabe przestrzeganie zaleceń, jest niezdolny lub niechętny do przestrzegania wymagań protokołu badania, lub ma inne powody, które czynią go nieodpowiednim do uczestnictwa w tym badaniu klinicznym.