Kliininen tutkimus universaalin CD19/20 CAR-T-solun pistoksen turvallisuudesta, tehosta ja solun aineenvaihdunnan dynamiikasta keskivaikeasta vaikeaan refraktooriseen systeemiseen lupus erythematosukseen

Osallistumiskriteerit:

• Vapaaehtoinen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen (ICF): Ymmärrän ja olen tietoinen tästä tutkimuksesta täysin, ja olen allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuslomakkeen, ilmaisten haluni noudattaa ja suorittaa kaikki tutkimusmenettelyt;
• ICF:n allekirjoittamisen yhteydessä ikä on oltava 18–65 vuotta (mukaan lukien), sukupuolirajoituksia ei ole;
• Ei systemaattista aktiivista infektiota (kuten tarttuva keuhkokuume, tuberkuloosi) 2 viikkoa ennen seulontaa;
• Hedelmälliset naiset (määritelty kaikiksi naisiksi, jotka ovat fysiologisesti kykyisiä tulemaan raskaaksi) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä vähintään 28 päivää ennen itsepuhdistuksen aloittamista aina CT1195E-infuusioon jälkeiseen 1 vuoteen, ja munasolujen luovuttaminen on ehdottomasti kielletty 1 vuoden ajan tutkimushoidon saamisen jälkeen tutkimusjakson aikana. Heidän hedelmällisten miesten kumppaniensa on suostuttava käyttämään tehokasta este-ehkäisyä itsepuhdistuksen alusta aina CT1195E-infuusioon jälkeiseen 1 vuoteen, eikä heidän tulisi luovuttaa siemennestettä tai siittiöitä koko tutkimusjakson ajan;
• Hedelmällisten naisten on oltava negatiivinen seerumin beetahuman koriogonadotropiini (β-hCG) -testitulos seulonnassa ja 48 tuntia ennen kemoterapian aloittamista.
• Täytä EULAR/ACR 2019 luokituskriteerit SLE:lle, taudinkulun ollessa ≥6 kuukautta;
• Ennen seulontaa potilaiden on oltava saaneet hoitoa glukokortikoidien yhdistettynä immunosuppressantteihin (mukaan lukien syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, takrolimuusi, metotreksaatti, syklosporiini, leflunomidi) ja/tai biologisiin lääkkeisiin vähintään 3 kuukauden ajan, vakaalla annoksella vähintään 2 viikon ajan, ja taudin on oltava edelleen aktiivisessa tilassa. Seurannan aikana suun kautta otettavien steroidien on täytettävä seuraavat vaatimukset:

Jos hoidettu pelkällä hormonihoidolla, prednisoni (tai vastaava lääke) on oltava ≥7,5 mg/päivä; Kun käytetään yhdessä immunosuppressanttien ja/tai biologisten lääkkeiden kanssa, steroidien päivittäiselle annokselle ei ole vähimmäisvaatimusta;

• Seurannan aikana positiivinen antinukleaarinen vasta-aine, ja/tai positiivinen anti-ds-DNA-vasta-aine, ja/tai positiivinen anti-Smith-vasta-aine;
• Seurantajakson aikana potilailla, joiden SLEDAI-2K-pistemäärä on ≥7, tai niillä, joilla on samanaikaisesti merkittävä elintoimintahäiriö, kuten vakava immunivälitteinen trombosytopenia, lupusnefriitti (histologisesti diagnosoitu aktiiviseksi nefriitiksi tyyppi III tai IV, jossa on tai ei ole tyyppiä V);
• Seurannan aikana esiintyy aktiivisia elinvaurioita (mukaan lukien munuaiset, sydän ja keuhkot, liikunta- ja tukielimet, verijärjestelmä, verisuonet jne.; pelkkä iho- ja limakalvovaurio ei sisälly);

• Riittävä elintoiminta:

  1. Munuaistoiminta: määritelty kreaatinin puhdistumisnopeudeksi (Cockcroft-Gault) laskettuna ilman hydraatioavustusta ≥50 ml/min;
  2. Luuydintoiminta: määritelty absoluuttiseksi neutrofiililuvuksi (ANC) ≥1,0×10^9/l ja hemoglobiiniksi (Hb) ≥60 g/l. 7 päivän aikana ennen osallistumis- ja poissulkemisperusteiden seulontaa verensiirtoja ja kasvutekijöitä ei saa käyttää näiden vaatimusten täyttämiseksi;
  3. Maksatoiminta: määritelty alaniiniaminotransferaasiksi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) tasoksi ≤2× normaalin yläraja (ULN), ja kokonaisbilirubiinitasoksi ≤2× normaalin yläraja (ULN);
  4. Hyytymistoiminta: määritelty kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai aktivoituksi osittain tromboplastiini-ajaksi (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Keuhkotoiminta: Sisäilmaan altistettuna veren happikyllästys (SpO2) on ≥92 % (mitattu pulssioksimetrillä);
  6. Sydämen toiminta: määritelty vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) ≥50 %, joka on arvioitu ekokardiografialla (ECHO) 8 viikon sisällä ennen seulontaa.

Poissulkemiskriteerit:

• Ne, jotka ovat kärsineet vakavasta lupusnefriitistä edellisten 2 kuukauden aikana ja vaativat hemodialyysiä, tai ovat saaneet prednisonia ≥100 mg/päivä tai vastaavaa hormonihoidosta ≥14 päivää;
• Ne, jotka ovat käyneet läpi plasmanvaihdon, plasmaseparaation, hemodialyysin edellisten 30 päivän aikana, tai ne, jotka ovat kärsineet lupus-kriisistä edellisten 30 päivän aikana;
• Seulotaan henkilöitä, joilla on ollut ≥2. asteen verenvuototauti edellisten 30 päivän aikana tai jotka vaativat pitkäaikaista antikoagulanttihoidosta;
• Minkä tahansa seuraavan sydän- ja verisuonitaudin esiintyminen 30 päivän sisällä ennen seulontaa: NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa angina, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia, mikä tahansa kammioarytmia tai muu kliinisesti merkittävä sydäntauti;
• Ennen seulontaa esiintyy lupuksen aiheuttamia keskushermoston oireita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen lupus-päänsärkyyn, kouristuksiin, kognitiiviseen heikentymiseen, älyllisen toiminnan heikkenemiseen ja näköhäiriöihin;
• Henkilöt, joilla on keskushermoston sairauksia ennen seulontaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: aivoverenkiertohäiriö, aivokalvontulehdus, epilepsia, kouristus/kohtaus, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotaudit, keskushermoston angiitti, kognitiivinen dysfunktio, aivoorgaaninen oireyhtymä tai psykoottinen häiriö;
• Seulotaan systemaattisten aktiivisten infektioiden puuttumista edellisten 2 viikon aikana, mukaan lukien mutta ei rajoittuen aktiiviseen tuberkuloosiin;
• Aikaisempi altistuminen CAR-T-soluhoidolle tai muille geenimuunnetuille T-soluhoidoille, tai merkittävän elinsiirron (kuten sydän, keuhko, munuainen, maksa) tai hemopoeeettisen kantasolu-/luuydinsiirron historia;
• Allergia tai sietämättömyys diureettisille lääkkeille, tosilitsumabille, tai kokenut hengenvaarallisia allergisia reaktioita, yliherkkyysreaktioita tai sietämättömyyttä CT1195E-valmisteelle tai sen apuaineille (mukaan lukien dimetyylisulfoksidi (DMSO)), tai muiden vakavien allergioiden, kuten anafylaktisen šokin, historia;
• Seulotaan henkilöitä, jotka ovat käyttäneet kohdennettuja B-solulääkkeitä, kuten rituksimabiia, edellisten 3 kuukauden aikana;
• Poissulkemiskriteeri: Kohteet, jotka ovat käyttäneet muita biologisia lääkkeitä, kuten TACI-Ig ja Benlysta, edellisten 12 viikon aikana;
• 2 viikon sisällä ennen CT1195E-infuusiota prednisonin (tai vastaavien lääkkeiden) käyttö annoksella ≥10 mg/päivä on sallittu. Fysiologiset korvikkeet, paikalliset ja hengitettävät steroidit ovat myös sallittuja;
• Saanut T-soluihin vaikuttavia immunosuppressantteja (mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, syklosporiini, atsatiopriini, leflunomidi, takrolimuusi) 2 viikon sisällä ennen CT1195E-infuusiota;
• Saanut JAK-inhibiittoreita (kuten tofacitinibiä, baricitinibiä, ruxolitinibiä jne.) 2 viikon sisällä ennen CT1195E-infuusiota;
• Saanut heikennettyä elävää rokotetta, inaktivoitua rokotetta tai RNA-rokotetta kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• Kärsinyt pahanlaatuisesta kasvaimesta 2 vuoden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista. Seuraavat tilat poissuljetaan: radikaalisesti hoidettu ei-melanooma iho, paikallistunut eturauhassyöpä, biopsialla varmistettu kohdunkaulan paikallinen syöpä tai kohdunkaulan solunäytteestä havaittu levyepiteelikudosmuutos, ja täysin poistettu rinnan paikallinen syöpä;
• Osallistuja on käynyt läpi merkittävän leikkauksen 4 viikon sisällä ennen tietoon perustuvan suostumuksen antamista, tai suunnittelee merkittävää leikkausta tutkimusjakson aikana, ja tutkijan mielestä tämä aiheuttaisi tutkimushenkilölle hyväksymättömän riskin;
• Seurannan aikana on todisteita HIV:stä, kuppataudista, aktiivisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBsAg positiivinen ja HBV-DNA havaittavan rajan yläpuolella) tai aktiivisesta hepatiitti C -virusinfektiosta (sekä HCV-vasta-aine että HCV-RNA positiivisia);
• Ne, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin edellisten kolmen kuukauden aikana tai ovat edelleen viiden puoliintumisajan sisällä viimeisestä annoksesta;
• Samanaikaiset merkittävät krooniset sairaudet, jotka eivät ole hallinnassa ja jotka tutkijan mielestä saattavat lisätä riskiä tutkimushenkilöille;
• Kohteet, joilla on itsetuhoisten ajatusten historia tai todisteita edellisten 6 kuukauden aikana, tai minkä tahansa itsetuhoisen käyttäytymisen edellisten 12 kuukauden aikana, tutkijoiden mielestä merkittävä itsemurhariski;
• Raskaana olevat tai imettävät naiset;
• Tutkija arvioi, että tutkimushenkilöllä on huono noudattavuus, ei kykene tai halua noudattaa tutkimussuunnitelman vaatimuksia, tai on muita syitä, jotka tekevät heistä sopimattomia osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.