Um Estudo Clínico Explorando a Segurança, Eficácia e Dinâmica Metabólica Celular da Injeção Universal de Células CAR-T CD19 / 20 em Lúpus Eritematoso Sistémico Refratário Moderado a Grave

Critérios de Inclusão:

• Assinatura voluntária do Formulário de Consentimento Informado (FCI): Compreendo totalmente e estou informado sobre este estudo, e assinei o Formulário de Consentimento Informado, expressando a minha vontade de seguir e completar todos os procedimentos de investigação;
• Na altura da assinatura do FCI, a idade deve estar entre os 18 e os 65 anos (inclusive), sem restrições de género;
• Sem infeção sistémica ativa (como pneumonia infeciosa, tuberculose) nas 2 semanas anteriores ao rastreio;
• Mulheres com fertilidade (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar) devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz desde pelo menos 28 dias antes do início da auto-limpeza até 1 ano após a infusão de CT1195E, e proibir absolutamente a doação de óvulos durante 1 ano após receber o tratamento do estudo, durante o período do estudo. Os seus parceiros masculinos com fertilidade devem concordar em utilizar contraceção de barreira eficaz desde o início da auto-limpeza até 1 ano após a infusão de CT1195E, e não devem doar sémen ou espermatozoides durante todo o período do estudo;
• Mulheres com fertilidade devem ter um resultado negativo no teste de beta-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) no rastreio e nas 48 horas anteriores ao início da quimioterapia.
• Cumprir os critérios de classificação EULAR/ACR 2019 para LES, com um historial de doença ≥6 meses;
• Antes do rastreio, os doentes devem ter recebido tratamento com glucocorticoides combinados com imunossupressores (incluindo ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, metotrexato, ciclosporina, leflunomida) e/ou biológicos durante ≥3 meses, com uma dosagem estável durante ≥2 semanas, e a doença deve ainda estar num estado ativo. Durante o rastreio, os esteroides orais devem cumprir os seguintes requisitos:

Se tratado com terapia hormonal isolada, a prednisona (ou medicamento equivalente) deve ser ≥7,5 mg/dia; Quando utilizado em combinação com imunossupressores e/ou biológicos, não há requisito de dosagem diária mínima para esteroides;

• Durante o rastreio, positivo para anticorpo antinuclear, e/ou positivo para anticorpo anti-ds-DNA, e/ou positivo para anticorpo anti-Smith;
• Durante o período de rastreio, doentes com uma pontuação SLEDAI-2K de ≥7, ou aqueles com disfunção orgânica significativa concomitante, como trombocitopenia imunomediada grave, nefrite lúpica (diagnosticada histologicamente como nefrite ativa tipo III ou IV com ou sem tipo V);
• Durante o rastreio, está presente envolvimento de órgãos ativos (incluindo rins, coração e pulmões, sistema musculoesquelético, sistema sanguíneo, vasos sanguíneos, etc.; envolvimento isolado da pele e membranas mucosas não está incluído);

• Função orgânica adequada:

  1. Função renal: definida como taxa de depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) calculada sem assistência de hidratação ≥ 50 mL/min;
  2. Função da medula óssea: definida como contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,0×10^9/L e hemoglobina (Hb) ≥60 g/L. Durante os 7 dias anteriores ao rastreio para critérios de inclusão e exclusão, transfusões de sangue e fatores de crescimento não devem ser utilizados para cumprir estes requisitos;
  3. Função hepática: definida como níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2× limite superior do normal (LSN), e níveis de bilirrubina total ≤2× limite superior do normal (LSN)
  4. Função de coagulação: definida como tempo de protrombina internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×LSN;
  5. Função pulmonar: Quando exposto ao ar interior, a saturação de oxigénio no sangue (SpO2) é ≥92% (medida por um oxímetro de pulso);
  6. Função cardíaca: definida como ter uma fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) de ≥50% avaliada por ecocardiografia (ECO) nas 8 semanas anteriores ao rastreio.

Critérios de Exclusão:

• Aqueles que sofreram de nefrite lúpica grave nos 2 meses anteriores e requerem hemodiálise, ou receberam prednisona ≥100 mg/dia ou tratamento hormonal equivalente durante ≥14 dias;
• Aqueles que realizaram plasmaferese, plasmaférese, hemodiálise nos 30 dias anteriores, ou aqueles que sofreram crise lúpica nos 30 dias anteriores;
• Rastrear indivíduos com um historial de hemorragia ≥ Grau 2 nos 30 dias anteriores ou aqueles que requerem terapia anticoagulante de longo prazo;
• Historial de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares nos 30 dias anteriores ao rastreio: insuficiência cardíaca de classe III ou IV da NYHA, enfarte do miocárdio, angina instável, arritmias auriculares não controladas ou sintomáticas, quaisquer arritmias ventriculares, ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas;
• Antes do rastreio, havia manifestações do sistema nervoso central causadas por lúpus, incluindo mas não limitadas a cefaleia lúpica, convulsões, défice cognitivo, função intelectual comprometida e deficiência visual;
• Indivíduos com doenças do sistema nervoso central antes do rastreio incluem, mas não se limitam a: acidente vascular cerebral, encefalite, epilepsia, convulsão/ataque epilético, AVC, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, vasculite do sistema nervoso central, disfunção cognitiva, síndrome orgânica cerebral, ou psicose;
• Rastrear a ausência de infeções sistémicas ativas nas 2 semanas anteriores, incluindo mas não limitadas a tuberculose ativa;
• Exposição prévia a terapia com células CAR-T ou outras terapias com células T geneticamente modificadas, ou um historial de transplante de órgãos principais (como coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula óssea;
• Alérgico ou intolerante a diuréticos, tocilizumab, ou experienciando reações alérgicas com risco de vida, reações de hipersensibilidade, ou intolerância à formulação de CT1195E ou aos seus excipientes (incluindo dimetil sulfóxido (DMSO)), ou tendo um historial de outras alergias graves como choque anafilático;
• Rastrear indivíduos que utilizaram fármacos direcionados a células B como rituximab nos 3 meses anteriores;
• Critérios de exclusão: Sujeitos que utilizaram outros biológicos como TACI-Ig e Benlysta nas 12 semanas anteriores;
• Nas 2 semanas anteriores à infusão de CT1195E, é permitido o uso de prednisona (ou fármacos equivalentes) a uma dosagem de ≥10 mg/dia. Substitutos fisiológicos, esteroides tópicos e inalados também são permitidos;
• Recebeu imunossupressores que afetam células T (micofenolato de mofetilo, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, leflunomida, tacrolimus) nas 2 semanas antes da infusão de CT1195E;
• Recebeu inibidores de JAK (como tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, etc.) nas 2 semanas antes da infusão de CT1195E;
• Recebeu vacina viva atenuada, vacina inativada, ou vacina de RNA no mês anterior ao rastreio;
• Sofreu de tumor maligno nos 2 anos anteriores à assinatura do FCI. As seguintes condições são excluídas: cancro da pele não melanoma que foi submetido a tratamento radical, cancro da próstata localizado, carcinoma cervical in situ confirmado por biópsia ou lesão intraepitelial escamosa detetada por esfregaço cervical, e carcinoma da mama in situ completamente ressecado;
• O participante realizou cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à assinatura do formulário de consentimento informado, ou planeia realizar cirurgia maior durante o período do estudo, e o investigador acredita que isto representaria um risco inaceitável para o participante do estudo;
• Durante o rastreio, há evidência de infeção por VIH, sífilis, infeção ativa pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo e HBV-DNA acima do limite de deteção), ou infeção ativa pelo vírus da hepatite C (tanto anticorpo VHC como VHC-RNA positivos);
• Aqueles que participaram noutros estudos clínicos nos três meses anteriores ou ainda estão dentro dos cinco meios-períodos após a última dose;
• Doenças crónicas maiores concomitantes que não estão controladas e que o investigador acredita que podem aumentar o risco para os participantes do estudo;
• Sujeitos com um historial ou evidência de pensamentos suicidas nos 6 meses anteriores, ou qualquer comportamento suicida nos 12 meses anteriores, são considerados pelos investigadores como tendo um risco significativo de suicídio;
• Mulheres grávidas ou a amamentar;
• O investigador considera que o participante do estudo tem má adesão, é incapaz ou não está disposto a aderir aos requisitos do protocolo do estudo, ou tem outras razões que o tornam inadequado para participar neste estudo clínico.