Eine klinische Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und zellulären Stoffwechseldynamik der universellen CD19/CD20 CAR-T-Zell-Injektion bei mittelschwerer bis schwerer refraktärer systemischer Lupus erythematodes

Einschlusskriterien:

• Freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF): Ich verstehe und bin über diese Studie vollständig informiert und habe die Einwilligungserklärung unterzeichnet, um meine Bereitschaft auszudrücken, alle Forschungsverfahren zu befolgen und abzuschließen;
• Bei Unterzeichnung des ICF sollte das Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) liegen, ohne Geschlechtsbeschränkungen;
• Keine systemische aktive Infektion (wie infektiöse Lungenentzündung, Tuberkulose) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening;
• Frauen mit Fruchtbarkeit (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden) müssen sich einverstanden erklären, hochwirksame Verhütungsmittel von mindestens 28 Tagen vor Beginn der Selbstreinigung bis 1 Jahr nach CT1195E-Infusion zu verwenden, und während der Studiendauer absolut die Eizellspende innerhalb von 1 Jahr nach Erhalt der Studienbehandlung verbieten. Ihre fruchtbaren männlichen Partner müssen sich einverstanden erklären, von Beginn der Selbstreinigung bis 1 Jahr nach CT1195E-Infusion eine wirksame Barrierenverhütung zu verwenden und sollten während der gesamten Studiendauer kein Sperma oder Samen spenden;
• Frauen mit Fruchtbarkeit müssen beim Screening und innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Chemotherapie ein negatives Testergebnis für Serum-Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) haben.
• Erfüllen der EULAR/ACR 2019-Klassifikationskriterien für SLE, mit einer Krankengeschichte von ≥6 Monaten;
• Vor dem Screening müssen Patienten eine Behandlung mit Glukokortikoiden kombiniert mit Immunsuppressiva (einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus, Methotrexat, Cyclosporin, Leflunomid) und/oder Biologika für ≥3 Monate erhalten haben, mit einer stabilen Dosierung für ≥2 Wochen, und die Krankheit muss sich noch in einem aktiven Zustand befinden. Während des Screenings müssen orale Steroide folgende Anforderungen erfüllen:

Bei alleiniger Hormontherapie sollte Prednison (oder gleichwertiges Medikament) ≥7,5 mg/Tag betragen; Bei Kombination mit Immunsuppressiva und/oder Biologika gibt es keine Mindesttagesdosis für Steroide;

• Während des Screenings positiv für Antinukleärer Antikörper, und/oder positiv für Anti-ds-DNA-Antikörper, und/oder positiv für Anti-Smith-Antikörper;
• Während der Screening-Periode Patienten mit einem SLEDAI-2K-Score von ≥7, oder solche mit gleichzeitiger signifikanter Organdysfunktion, wie schwere immunvermittelte Thrombozytopenie, Lupusnephritis (histologisch diagnostiziert als aktive Nephritis Typ III oder IV mit oder ohne Typ V);
• Während des Screenings liegt eine Beteiligung aktiver Organe (einschließlich Nieren, Herz und Lunge, muskuloskelettales System, Blutsystem, Blutgefäße usw.; alleinige Beteiligung von Haut und Schleimhäuten ist nicht eingeschlossen) vor;

• Ausreichende Organfunktion:

  1. Nierenfunktion: definiert als Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ohne Hydratationshilfe berechnet ≥ 50 mL/min;
  2. Knochenmarkfunktion: definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0×10^9/L und Hämoglobin (Hb) ≥60 g/L. Während der 7 Tage vor dem Screening für Einschluss- und Ausschlusskriterien dürfen Bluttransfusionen und Wachstumsfaktoren nicht verwendet werden, um diese Anforderungen zu erfüllen;
  3. Leberfunktion: definiert als Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤2× obere Grenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubinspiegel ≤2× obere Grenze des Normalwerts (ULN)
  4. Gerinnungsfunktion: definiert als International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Lungenfunktion: Bei Exposition gegenüber Raumluft beträgt die Sauerstoffsättigung im Blut (SpO2) ≥92% (gemessen mit einem Pulsoximeter);
  6. Herzfunktion: definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥50%, bewertet durch Echokardiographie (ECHO) innerhalb der 8 Wochen vor dem Screening.

Ausschlusskriterien:

• Personen, die innerhalb der letzten 2 Monate an schwerer Lupusnephritis gelitten haben und eine Hämodialyse benötigen, oder Prednison ≥100 mg/Tag oder eine gleichwertige Hormonbehandlung für ≥14 Tage erhalten haben;
• Personen, die innerhalb der letzten 30 Tage eine Plasmaaustausch-, Plasmapherese-, Hämodialysebehandlung erhalten haben oder innerhalb der letzten 30 Tage eine Lupuskrise erlitten haben;
• Screenen Sie Personen mit einer Vorgeschichte von ≥ Grad 2 Blutungen innerhalb der letzten 30 Tage oder solche, die eine langfristige Antikoagulationstherapie benötigen;
• Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening: Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmien, jegliche ventrikuläre Arrhythmien oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen;
• Vor dem Screening gab es Manifestationen des Zentralnervensystems, die durch Lupus verursacht wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lupuskopfschmerzen, Krampfanfälle, kognitive Beeinträchtigung, beeinträchtigte intellektuelle Funktion und Sehstörungen;
• Personen mit Erkrankungen des Zentralnervensystems vor dem Screening umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: zerebrovaskulärer Unfall, Enzephalitis, Epilepsie, Krampf/Anfall, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, ZNS-Vaskulitis, kognitive Dysfunktion, hirnorganisches Syndrom oder Psychose;
• Screenen Sie auf das Fehlen systemischer aktiver Infektionen innerhalb der letzten 2 Wochen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose;
• Frühere Exposition gegenüber CAR-T-Zelltherapie oder anderen gentechnisch veränderten T-Zelltherapien, oder eine Vorgeschichte von größeren Organtransplantationen (wie Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetischer Stammzellen-/Knochenmarktransplantation;
• Allergisch oder unverträglich gegenüber Diuretika, Tocilizumab oder lebensbedrohliche allergische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber CT1195E-Formulierung oder seinen Hilfsstoffen (einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO)) erleben, oder eine Vorgeschichte anderer schwerer Allergien wie anaphylaktischer Schock haben;
• Screenen Sie Personen, die innerhalb der letzten 3 Monate zielgerichtete B-Zell-Medikamente wie Rituximab verwendet haben;
• Ausschlusskriterien: Probanden, die innerhalb der letzten 12 Wochen andere Biologika wie TACI-Ig und Benlysta verwendet haben;
• Innerhalb von 2 Wochen vor der Infusion von CT1195E ist die Verwendung von Prednison (oder gleichwertigen Medikamenten) in einer Dosierung von ≥10 mg/Tag erlaubt. Physiologische Ersatzstoffe, topische und inhalative Steroide sind ebenfalls erlaubt;
• Erhielt T-Zell-beeinflussende Immunsuppressiva (Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin, Leflunomid, Tacrolimus) innerhalb von 2 Wochen vor der Infusion von CT1195E;
• Erhielt JAK-Inhibitoren (wie Tofacitinib, Baricitinib, Ruxolitinib usw.) innerhalb von 2 Wochen vor der Infusion von CT1195E;
• Erhielt abgeschwächten Lebendimpfstoff, inaktivierten Impfstoff oder RNA-Impfstoff innerhalb eines Monats vor dem Screening;
• Litt an bösartigem Tumor innerhalb von 2 Jahren vor Unterzeichnung des ICF. Folgende Bedingungen sind ausgeschlossen: nicht-melanozytärer Hautkrebs, der radikal behandelt wurde, lokalisierter Prostatakrebs, biopsiebestätigtes Zervixkarzinom in situ oder durch Abstrich nachgewiesene squamöse intraepitheliale Läsion und vollständig reseziertes Brustkarzinom in situ;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung eine größere Operation durchgeführt oder plant, während der Studiendauer eine größere Operation durchzuführen, und der Prüfarzt ist der Ansicht, dass dies für den Studienteilnehmer ein inakzeptables Risiko darstellen würde;
• Während des Screenings gibt es Hinweise auf HIV-, Syphilis-Infektion, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg positiv und HBV-DNA über der Nachweisgrenze) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (sowohl HCV-Antikörper als auch HCV-RNA positiv);
• Personen, die innerhalb der letzten drei Monate an anderen klinischen Studien teilgenommen haben oder sich noch innerhalb der fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis befinden;
• Gleichzeitige größere chronische Erkrankungen, die nicht unter Kontrolle sind und von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie das Risiko für Studienteilnehmer erhöhen könnten;
• Probanden mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen von Suizidgedanken innerhalb der letzten 6 Monate oder jeglichem suizidalen Verhalten innerhalb der letzten 12 Monate werden von den Forschern als mit einem signifikanten Suizidrisiko betrachtet;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Der Prüfarzt beurteilt, dass der Studienteilnehmer eine schlechte Compliance hat, unfähig oder unwillig ist, sich an die Anforderungen des Studienprotokolls zu halten, oder andere Gründe hat, die ihn für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen.