En klinisk undersøgelse af sikkerheden, effektiviteten og cellernes metaboliske dynamik ved universel CD19 / 20 CAR-T-celleinjektion hos patienter med moderat til svær refraktær systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

• Frivillig underskrivelse af informeret samtykkeerklæring (ICF): Jeg forstår fuldt ud og er informeret om denne undersøgelse, og jeg har underskrevet informeret samtykkeerklæringen, hvilket udtrykker min vilje til at følge og gennemføre alle forskningsprocedurer;
• Ved underskrivelse af ICF skal alderen være mellem 18 og 65 år (begge inklusive), uden kønsrestriktioner;
• Ingen systemisk aktiv infektion (såsom infektionspneumoni, tuberkulose) inden for 2 uger før screening;
• Kvinder med frugtbarhed (defineret som alle kvinder, der fysiologisk er i stand til at blive gravide) skal acceptere at anvende højeffektiv prævention fra mindst 28 dage før starten af selvrensning til 1 år efter CT1195E-infusion og absolut forbyde ægdonation inden for 1 år efter modtagelse af undersøgelsesbehandling i undersøgelsesperioden. Deres mandlige partnere med frugtbarhed skal acceptere at anvende effektiv barriereprævention fra starten af selvrensning til 1 år efter CT1195E-infusion og bør ikke donere sæd eller sperm i hele undersøgelsesperioden;
• Kvinder med frugtbarhed skal have et negativt serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) testresultat ved screening og inden for 48 timer før indledning af kemoterapi.
• Opfylde EULAR/ACR 2019 klassifikationskriterier for SLE, med en sygdomslængde på ≥6 måneder;
• Før screening skal patienter have modtaget behandling med glukokortikoider kombineret med immundæmpende midler (herunder cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, tacrolimus, methotrexat, cyclosporin, leflunomid) og/eller biologiske lægemidler i ≥3 måneder, med en stabil dosis i ≥2 uger, og sygdommen skal stadig være i en aktiv tilstand. Under screening skal orale steroider opfylde følgende krav:

Hvis behandlet med hormonterapi alene, skal prednison (eller ækvivalent medicin) være ≥7,5 mg/dag; Når brugt i kombination med immundæmpende midler og/eller biologiske lægemidler, er der ikke noget minimum dagligt dosiskrav for steroider;

• Under screening, positiv for antikerner, og/eller positiv for anti-ds-DNA-antistof, og/eller positiv for anti-Smith-antistof;
• I screeningsperioden, patienter med en SLEDAI-2K score på ≥7, eller dem med samtidig betydelig organdysfunktion, såsom alvorlig immunmedieret trombocytopeni, lupus nefritis (histologisk diagnosticeret som aktiv nefritis type III eller IV med eller uden type V);
• Under screening, er der tilstedeværelse af aktive organer (herunder nyrer, hjerte og lunger, muskuloskeletalsystemet, blodsystemet, blodkar; alene hud- og slimhindeinvolvering er ikke inkluderet);

• Tilstrækkelig organfunktion:

  1. Nyrefunktion: defineret som kreatininclearance (Cockcroft-Gault) beregnet uden hydreringshjælp ≥ 50 mL/min;
  2. Knoglemarvsfunktion: defineret som absolut neutrofil antal (ANC) ≥1,0×10^9/L og hæmoglobin (Hb) ≥60 g/L. I de 7 dage før screening for inklusions- og eksklusionskriterier må blodtransfusioner og vækstfaktorer ikke anvendes for at opfylde disse krav;
  3. Leverfunktion: defineret som alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) niveauer ≤2× øvre normalgrænse (ULN), og totalt bilirubin niveauer ≤2× øvre normalgrænse (ULN)
  4. Koagulationsfunktion: defineret som international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN;
  5. Lungefunktion: Når udsat for indendørs luft, er blodiltmætningen (SpO2) ≥92% (målt med pulsoximeter);
  6. Hjertefunktion: defineret som at have en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) på ≥50% vurderet ved ekkokardiografi (ECHO) inden for de 8 uger før screening.

Eksklusionskriterier:

• Dem, der har lidt af alvorlig lupus nefritis inden for de foregående 2 måneder og kræver hemodialyse, eller har modtaget prednison ≥100 mg/d eller ækvivalent hormonbehandling i ≥14 dage;
• Dem, der har gennemgået plasmaudskiftning, plasmaadskillelse, hemodialyse inden for de foregående 30 dage, eller dem, der har lidt af lupus krise inden for de foregående 30 dage;
• Screen for personer med en historie af ≥ Grad 2 blødning inden for de foregående 30 dage eller dem, der kræver langvarig antikoagulant terapi;
• Historie for en af følgende kardiovaskulære sygdomme inden for 30 dage før screening: hjertesvigt af NYHA klasse III eller IV, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, enhver ventrikulær arytmi, eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme;
• Før screening var der manifestationer af centralnervesystemet forårsaget af lupus, herunder men ikke begrænset til lupus hovedpine, kramper, kognitiv svækkelse, nedsat intellektuel funktion og synsnedsættelse;
• Personer med centralnervesystemsygdomme før screening inkluderer, men er ikke begrænset til: cerebrovaskulært uheld, encephalitis, epilepsi, kramper/anfald, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, centralnervesystem vaskulitis, kognitiv dysfunktion, hjerneorganisk syndrom eller psykose;
• Screen for fravær af systemiske aktive infektioner inden for de foregående 2 uger, herunder men ikke begrænset til aktiv tuberkulose;
• Tidligere eksponering for CAR-T-celleterapi eller anden genmodificeret T-celleterapi, eller en historie med større organtransplantation (såsom hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle/knoglemarvstransplantation;
• Allergisk eller intolerant overfor diuretika, tocilizumab, eller oplever livstruende allergiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner eller intolerance overfor CT1195E-formulering eller dens hjælpestoffer (herunder dimethyl sulfoxid (DMSO)), eller har en historie med andre alvorlige allergier såsom anafylaktisk shock;
• Screen for personer, der har brugt målrettede B-celle-lægemidler såsom rituximab inden for de foregående 3 måneder;
• Eksklusionskriterier: Deltagere, der har brugt andre biologiske lægemidler såsom TACI-Ig og Benlysta inden for de foregående 12 uger;
• Inden for 2 uger før infusion af CT1195E er brug af prednison (eller ækvivalente lægemidler) i en dosis på ≥10 mg/dag tilladt. Fysiologiske erstatninger, topikale og inhalerede steroider er også tilladt;
• Modtaget T-celle-påvirkende immundæmpende midler (mycophenolat mofetil, methotrexat, cyclosporin, azathioprin, leflunomid, tacrolimus) inden for 2 uger før infusion af CT1195E;
• Har modtaget JAK-hæmmere (såsom tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib etc.) inden for 2 uger før infusion af CT1195E;
• Har modtaget svækket levende vaccine, inaktiveret vaccine eller RNA-vaccine inden for en måned før screening;
• Lidt af malign tumor inden for 2 år før underskrivelse af ICF. Følgende tilstande er ekskluderet: ikke-melanom hudkræft, der har gennemgået radikal behandling, lokaliseret prostatakræft, biopsibekræftet cervixcarcinoma in situ eller pladeepitel læsion påvist ved cervixudstryg, og fuldstændigt fjernet mamma carcinoma in situ;
• Deltageren har gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før underskrivelse af informeret samtykkeerklæring, eller planlægger at gennemgå større kirurgi i undersøgelsesperioden, og undersøgeren mener, at dette ville udgøre en uacceptabel risiko for undersøgelsesdeltageren;
• Under screening er der bevis for HIV, syfilisinfektion, aktiv hepatitis B-virusinfektion (HBsAg positiv og HBV-DNA over detektionsgrænsen) eller aktiv hepatitis C-virusinfektion (både HCV-antistof og HCV-RNA positive);
• Dem, der deltog i andre kliniske undersøgelser inden for de foregående tre måneder eller stadig er inden for de fem halveringstider efter sidste dosis;
• Samtidige større kroniske sygdomme, der ikke er under kontrol, og som undersøgeren mener kan øge risikoen for undersøgelsesdeltagere;
• Deltagere med en historie eller bevis for selvmordstanker inden for de foregående 6 måneder, eller enhver selvmordsadfærd inden for de foregående 12 måneder, anses af forskerne for at have en signifikant risiko for selvmord;
• Gravide eller ammende kvinder;
• Forskeren vurderer, at undersøgelsesdeltageren har dårlig compliance, er ude af stand til eller uvillig til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen, eller har andre årsager, der gør dem uegnede til at deltage i denne kliniske undersøgelse.