Un estudio clínico que explora la seguridad, eficacia y dinámica metabólica celular de la inyección universal de células Car-t CD19 / 20 en el lupus eritematoso sistémico refractario de moderado a grave

Criterios de inclusión:

• Firma voluntaria del Formulario de Consentimiento Informado (FCI): Comprendo y estoy informado/a completamente sobre este estudio, y he firmado el Formulario de Consentimiento Informado, expresando mi voluntad de seguir y completar todos los procedimientos de investigación;
• Al firmar el FCI, la edad debe estar entre 18 y 65 años (inclusive), sin restricciones de género;
• Sin infección sistémica activa (como neumonía infecciosa, tuberculosis) dentro de las 2 semanas anteriores al cribado;
• Las mujeres con fertilidad (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben acordar usar anticoncepción altamente efectiva desde al menos 28 días antes del inicio de la autolimpieza hasta 1 año después de la infusión de CT1195E, y prohibir absolutamente la donación de óvulos dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio durante el período de estudio. Sus parejas masculinas con fertilidad deben acordar usar anticoncepción de barrera efectiva desde el inicio de la autolimpieza hasta 1 año después de la infusión de CT1195E, y no deben donar semen o esperma durante todo el período de estudio;
• Las mujeres con fertilidad deben tener un resultado negativo en la prueba de beta-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en suero en el cribado y dentro de las 48 horas previas al inicio de la quimioterapia.
• Cumplir con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2019 para LES, con un historial de enfermedad de ≥6 meses;
• Antes del cribado, los pacientes deben haber recibido tratamiento con glucocorticoides combinados con inmunosupresores (incluyendo ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, tacrolimus, metotrexato, ciclosporina, leflunomida) y/o biológicos durante ≥3 meses, con una dosis estable durante ≥2 semanas, y la enfermedad aún debe estar en estado activo. Durante el cribado, los esteroides orales deben cumplir los siguientes requisitos:

Si se trata con terapia hormonal sola, la prednisona (o medicamento equivalente) debe ser ≥7.5 mg/día; cuando se usa en combinación con inmunosupresores y/o biológicos, no hay requisito de dosis diaria mínima para los esteroides;

• Durante el cribado, positivo para anticuerpo antinuclear, y/o positivo para anticuerpo anti-ADN-ds, y/o positivo para anticuerpo anti-Smith;
• Durante el período de cribado, pacientes con un puntaje SLEDAI-2K de ≥7, o aquellos con disfunción orgánica significativa concurrente, como trombocitopenia inmunomediada grave, nefritis lúpica (diagnosticada histológicamente como nefritis activa tipo III o IV con o sin tipo V);
• Durante el cribado, está presente afectación de órganos activos (incluyendo riñones, corazón y pulmones, sistema musculoesquelético, sistema sanguíneo, vasos sanguíneos, etc.; la afectación solo de piel y mucosas no está incluida);

• Función orgánica adecuada:

  1. Función renal: definida como tasa de aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) calculada sin asistencia de hidratación ≥ 50 mL/min;
  2. Función de la médula ósea: definida como recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.0×10^9/L y hemoglobina (Hb) ≥60 g/L. Durante los 7 días previos al cribado para criterios de inclusión y exclusión, no se deben usar transfusiones de sangre y factores de crecimiento para cumplir estos requisitos;
  3. Función hepática: definida como niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2× límite superior normal (LSN), y niveles de bilirrubina total ≤2× límite superior normal (LSN)
  4. Función de coagulación: definida como razón internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤1.5×LSN;
  5. Función pulmonar: cuando se expone al aire interior, la saturación de oxígeno en sangre (SpO2) es ≥92% (medida por un oxímetro de pulso);
  6. Función cardíaca: definida como tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥50% evaluada por ecocardiografía (ECO) dentro de las 8 semanas previas al cribado.

Criterios de exclusión:

• Aquellos que han sufrido nefritis lúpica grave dentro de los 2 meses anteriores y requieren hemodiálisis, o han recibido prednisona ≥100 mg/d o tratamiento hormonal equivalente durante ≥14 días;
• Aquellos que se han sometido a intercambio plasmático, plasmaféresis, hemodiálisis dentro de los 30 días anteriores, o aquellos que han sufrido crisis lúpica dentro de los 30 días anteriores;
• Cribar a individuos con historial de sangrado ≥ Grado 2 dentro de los 30 días anteriores o aquellos que requieren terapia anticoagulante a largo plazo;
• Historial de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares dentro de los 30 días previos al cribado: insuficiencia cardíaca clase III o IV de NYHA, infarto de miocardio, angina inestable, arritmias auriculares no controladas o sintomáticas, cualquier arritmia ventricular, u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas;
• Antes del cribado, hubo manifestaciones del sistema nervioso central causadas por lupus, incluyendo pero no limitado a: dolor de cabeza por lupus, convulsiones, deterioro cognitivo, deterioro de la función intelectual y deterioro visual;
• Individuos con enfermedades del sistema nervioso central antes del cribado incluyen, pero no se limitan a: accidente cerebrovascular, encefalitis, epilepsia, convulsión/ataque, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, vasculitis del sistema nervioso central, disfunción cognitiva, síndrome orgánico cerebral, o psicosis;
• Cribar la ausencia de infecciones sistémicas activas dentro de las 2 semanas anteriores, incluyendo pero no limitado a tuberculosis activa;
• Exposición previa a terapia de células CAR-T u otras terapias de células T modificadas genéticamente, o historial de trasplante de órgano mayor (como corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea;
• Alérgico o intolerante a diuréticos, tocilizumab, o experimentando reacciones alérgicas potencialmente mortales, reacciones de hipersensibilidad, o intolerancia a la formulación de CT1195E o sus excipientes (incluyendo dimetil sulfóxido (DMSO)), o teniendo historial de otras alergias graves como shock anafiláctico;
• Cribar a individuos que han usado fármacos dirigidos a células B como rituximab dentro de los 3 meses anteriores;
• Criterios de exclusión: Sujetos que han usado otros biológicos como TACI-Ig y Benlysta dentro de las 12 semanas anteriores;
• Dentro de las 2 semanas previas a la infusión de CT1195E, se permite el uso de prednisona (o fármacos equivalentes) a una dosis de ≥10 mg/día. También se permiten sustitutos fisiológicos, esteroides tópicos e inhalados;
• Recibió inmunosupresores que afectan células T (micofenolato mofetilo, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, leflunomida, tacrolimus) dentro de las 2 semanas antes de la infusión de CT1195E;
• Ha recibido inhibidores de JAK (como tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, etc.) dentro de las 2 semanas antes de la infusión de CT1195E;
• Ha recibido vacuna atenuada viva, vacuna inactivada, o vacuna de ARN dentro de un mes antes del cribado;
• Sufrió de tumor maligno dentro de los 2 años antes de firmar el FCI. Se excluyen las siguientes condiciones: cáncer de piel no melanoma que ha sido tratado radicalmente, cáncer de próstata localizado, carcinoma in situ de cuello uterino confirmado por biopsia o lesión intraepitelial escamosa detectada por frotis cervical, y carcinoma in situ de mama completamente resecado;
• El participante se ha sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a firmar el formulario de consentimiento informado, o planea someterse a cirugía mayor durante el período de estudio, y el investigador cree que esto representaría un riesgo inaceptable para el participante del estudio;
• Durante el cribado, hay evidencia de infección por VIH, sífilis, infección activa por virus de hepatitis B (HBsAg positivo y ADN-VHB por encima del límite de detección), o infección activa por virus de hepatitis C (tanto anticuerpo VHC como ARN-VHC positivos);
• Aquellos que participaron en otros estudios clínicos dentro de los tres meses anteriores o aún están dentro de las cinco vidas medias después de la última dosis;
• Enfermedades crónicas mayores concurrentes que no están bajo control y que el investigador cree que pueden aumentar el riesgo para los participantes del estudio;
• Sujetos con historial o evidencia de pensamientos suicidas dentro de los 6 meses anteriores, o cualquier comportamiento suicida dentro de los 12 meses anteriores, son considerados por los investigadores como de riesgo significativo de suicidio;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• El investigador juzga que el participante del estudio tiene mala adherencia, es incapaz o no está dispuesto a adherirse a los requisitos del protocolo de estudio, o tiene otras razones que lo hacen no apto para participar en este estudio clínico.