IBI363 plus bevacizumab s nebo bez nab-paclitaxelu pro léčbu pokročilého karcinomu žaludku ve druhé linii

Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný informovaný souhlas: Pacient musí dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu a být schopen dodržovat harmonogram návštěv a postupy stanovené v protokolu.
2. Věk: 18 až 75 let (včetně), muž nebo žena.

3. Diagnóza a předchozí léčba:

   * Histologicky potvrzený pokročilý adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageálního přechodu (GC nebo GEJC).

   • Progrese onemocnění nebo intolerance po předchozí systémové protinádorové léčbě první linie včetně imunoterapie.
   • Primární imunitní rezistence: nejlepší odpověď během imunoterapie je stabilní onemocnění (SD) trvající < 12 týdnů nebo progresivní onemocnění (PD).
   • Získaná imunitní rezistence:

1. U pacientů s PD na imunoterapii: nejlepší odpověď během léčby je úplná remise (CR), částečná remise (PR) nebo SD trvající ≥ 12 týdnů; 2. U pacientů, kteří přerušili imunoterapii z jiných důvodů než progrese onemocnění a následně se u nich vyvinula PD: nejlepší odpověď během léčby je CR, PR nebo SD trvající ≥ 12 týdnů a interval mezi poslední dávkou imunoterapie a PD je ≤ 6 měsíců.

4. Základní hematologie (do 7 dnů před první dávkou studijního léku) musí splňovat všechny následující podmínky:

• Hemoglobin ≥ 90 g/L;
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eozinofily < 1,5 × horní hranice normálu (ULN).

*V tomto protokolu je „základní“ definováno jako poslední dostupné hodnocení před první dávkou studijního léku. Do 7 dnů před odběrem krve nesmí pacienti dostávat krevní produkty (včetně koncentrovaných erytrocytů, aferetických trombocytů, kryoprecipitátu atd.), látky stimulující erytropoézu nebo podpůrnou léčbu kolonie stimulujícím faktorem.*

5. Základní biochemie séra (do 7 dnů před první dávkou) musí splňovat všechny následující podmínky:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pacienti s celkovým bilirubinem > 1,5 × ULN jsou povoleni, pokud je konjugovaný bilirubin ≤ ULN);
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN;
• Kreatinin v séru ≤ 1,5 × ULN **nebo** clearance kreatininu (CCr) ≥ 45 mL/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce s použitím skutečné tělesné hmotnosti;

• Albumin v séru ≥ 32 g/L.

  6. Základní funkce srážení krve (do 7 dnů před první dávkou) musí splňovat všechny následující podmínky:

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN při stabilní antikoagulační léčbě);

• Částečný tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN při stabilní antikoagulační léčbě).

  7. Základní vyšetření moči (do 7 dnů před první dávkou) musí splňovat jednu z následujících podmínek:

• Bílkovina v moči (UPRO) < 2+ testovacím proužkem, **nebo**

• 24hodinová bílkovina v moči < 1 g.

  8. Alespoň jedno měřitelné ložisko definované podle RECIST v1.1 pro solidní tumory.

  9. ECOG výkonnostní status 0 nebo 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Odhadovaná délka života ≥ 3 měsíce.

  11. Antikoncepce: Ženy v reprodukčním věku a muži, jejichž partnerky jsou ženy v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria pro vyloučení

1. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující těhotenství před první dávkou studijního léku, během studijní léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce.
2. Historie aktivní trombózy, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 4 týdnů před první dávkou studijního léku, pokud nebyly adekvátně léčeny a jsou považovány za klinicky stabilní podle zkoušejícího.

3. Klinicky významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

   * Komorové arytmie nebo jiné nekontrolované arytmie vyžadující lékařský zásah (např. antiarytmickou léčbu);

   * Závažné poruchy vedení (např. atrioventrikulární blok třetího stupně);

   * QT interval korigovaný podle Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory optimální medikamentózní léčbě (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);

   * Historie myokarditidy;

   * Současné kongestivní srdeční selhání vyžadující léčbu;

   * Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%;

   * Srdeční selhání třídy III nebo IV podle Newyorské asociace srdce (NYHA);

   * Akutní koronární syndrom (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo implantace stentu do 6 měsíců před první dávkou;

   * Cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat do 6 měsíců před první dávkou;

   * Známé aktivní záchvatové onemocnění.

4. Intersticiální plicní onemocnění, plicní fibróza, pneumokonióza, léčivem indukovaná pneumonitida, radiační pneumonitida nebo jiné formy restriktivního plicního onemocnění, které vyžadují kortikosteroidy nebo jinou léčbu, nebo historie závažného poškození plicní funkce.
5. Historie atopické konstituce, astmatu nebo atopické dermatitidy.
6. Klinicky významný pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek vyžadující opakovanou drenáž nebo spojený s významnými příznaky.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou studijního léku. Náhradní léčba (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické náhradní dávky kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za systémovou léčbu.
8. Historie alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
9. Známá přecitlivělost nebo alergie na studijní léky nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
10. Historie významných toxicit souvisejících s předchozí léčbou inhibitory imunitních kontrolních bodů, které vyžadovaly trvalé ukončení této léčby.
11. Nevyřešené toxicity z předchozích protinádorových terapií > Stupeň 1 (podle NCI CTCAE), s výjimkou následujících: přetrvávající alopecie stupně 2, periferní neuropatie, hypomagnezémie nebo jiné toxicity, u kterých se očekává, že budou nevratné, ale jsou stabilní při lékařském vedení (např. hypotyreóza kontrolovaná náhradní léčbou, hypertenze kontrolovaná na <160/100 mmHg antihypertenzivy).
12. Neúplné zotavení z předchozí operace nebo podstoupení jakékoli větší operace do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.
13. Aktivní, nekontrolované krvácení nebo známá krvácivá diatéza.

14. Závažná gastrointestinální onemocnění nebo stavy do 6 měsíců před první dávkou, včetně:

    * Historie zánětlivého onemocnění střev;

    * Průjem stupně ≥ 2 vyskytující se do 2 týdnů před první dávkou;

    * Radiační enteritida.

15. Nekontrolovaná bolest související s nádorem nebo symptomatická hyperkalcemie při screeningu.

16. Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní tuberkulóza.

    • Pacienti, kteří jsou HBsAg-pozitivní a/nebo pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb), musí mít testování HBV DNA. Pacienti s HBV DNA ≤ 2,5 × 10³ kopií/mL nebo ≤ 500 IU/mL nebo pod dolní hranicí detekce mohou být zařazeni. HBsAg-pozitivní pacienti by měli během studijní léčby dostávat antivirovou léčbu proti HBV, aby se zabránilo reaktivaci viru.
    • Pacienti, kteří jsou anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV, nevyžadují profylaktickou antivirovou léčbu, ale musí být pečlivě sledováni kvůli reaktivaci HBV.
    • Pacienti s pozitivní sérologií HCV, ale negativní HCV RNA nebo HCV RNA pod dolní hranicí detekce, mohou být zařazeni.
    • Pacienti, kteří dokončili léčbu HCV a mají nedetekovatelnou virovou zátěž, mohou být zařazeni.
17. Závažná nebo nekontrolovaná infekce, infekce vyžadující systémová intravenózní antibiotika nebo horečka neznámého původu > 38 °C do 2 týdnů před první dávkou studijního léku.
18. Jakýkoli jiný maligní tumor diagnostikovaný do 5 let před první dávkou studijního léku, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže, karcinomu in situ, který byl kompletně resekován, a lokalizovaného karcinomu prostaty nebo papilárního karcinomu štítné žlázy vyléčeného radikální operací.
19. **Zakázané léky a léčby** (pacienti nesmí dostávat žádné z následujících):

1) Cytokinové terapie založené na IL-2/IL-15. Použití IL-2/IL-15 jako součásti adopční buněčné terapie nebo jako imunitní modulace u imunokompromitovaných pacientů je povoleno.

2) Jakákoli chemoterapie nebo cílená léčba malými molekulami do 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijního léku, bez opožděných toxicit, s výjimkou:

• Použití nitrosomočovinových látek nebo mitomycinu C do 6 týdnů před první dávkou je zakázáno.

  3) Jakákoli protilátková terapie do 4 týdnů před první dávkou studijního léku; 4) Účast v jakékoli intervenční klinické studii zahrnující zdravotnické prostředky nebo jiné terapeutické intervence do 2 týdnů před první dávkou; 5) Paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou; 6) Živé vakcíny pro prevenci infekčních onemocnění do 4 týdnů před první dávkou; 7) Imunosupresivní nebo systémová kortikosteroidní léčba (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) do 2 týdnů před první dávkou studijního léku; 8) Tradiční čínské léky s jasným protinádorovým účinkem do 1 týdne před první dávkou.

  20. Historie významných toxicit souvisejících s předchozí léčbou paclitaxelem, které vyžadovaly trvalé ukončení této léčby, nebo jakékoli kontraindikace studijních léků, které podle názoru zkoušejícího znemožňují bezpečné podání studijní léčby.

  21. Jakékoli onemocnění, léčba, laboratorní abnormalita nebo historie zneužívání drog, které podle názoru zkoušejícího mohou ohrozit bezpečnost pacienta, narušit informovaný souhlas, ovlivnit compliance pacienta nebo narušit hodnocení bezpečnosti studijního léku.

  22. Duševní onemocnění, změněný duševní stav nebo historie zneužívání návykových látek, které mohou narušit schopnost pacienta porozumět procesu informovaného souhlasu a/nebo dokončit požadovaná studijní hodnocení.

  23. Jakýkoli jiný stav, který na základě známých nebo předvídatelných okolností podle úsudku zkoušejícího znemožní pacientovi dodržovat požadavky protokolu.