IBI363 plus bevatsumabi yhdessä tai ilman nab-paklitakselia edistyneen mahasyövän toisen linjan hoidossa

Sisällyttämiskriteerit

1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus: Potilaan on vapaaehtoisesti allekirjoitettava kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake, ja hänen on kyettävä noudattamaan kokeen aikataulua ja menettelyjä, jotka on määritelty tutkimussuunnitelmassa.
2. Ikä: 18–75 vuotta (mukaan lukien), mies tai nainen.

3. Diagnoosi ja aiempi hoito:

   * Histologisesti vahvistettu edistynyt mahasyöpä tai ruokatorven ja mahalaukun liitoksen adenokarsinooma (GC tai GEJC).

   • Sairauden eteneminen tai sietämättömyys aiemman ensimmäisen linjan systemaattisen antikasvainhoidon, mukaan lukien immunoterapian, jälkeen.
   • Ensisijainen immuniresistenssi: paras vaste immunoterapian aikana on stabiili sairaus (SD), joka kestää < 12 viikkoa, tai etenevä sairaus (PD).
   • Hankittu immuniresistenssi:

1. Potilaille, joilla on PD immunoterapian aikana: paras vaste hoidon aikana on täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR) tai SD, joka kestää ≥ 12 viikkoa; 2. Potilaille, jotka keskeyttivät immunoterapian muista syistä kuin sairauden etenemisestä ja joilla myöhemmin kehittyi PD: paras vaste hoidon aikana on CR, PR tai SD, joka kestää ≥ 12 viikkoa, ja viimeisen immunoterapia-annoksen ja PD:n välinen aika on ≤ 6 kuukautta.

4. Perustason hematologian (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta) on täytettävä kaikki seuraavat:

• Hemoglobiini ≥ 90 g/L;
• Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L;
• Verihiutaleiden lukumäärä ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eosinofiilit < 1.5 × yläraja (ULN).

*Tässä tutkimussuunnitelmassa "perustaso" määritellään viimeiseksi saatavilla olevaksi arvioksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. 7 päivän sisällä ennen verinäytteenottoa potilaiden ei saa saada verituotteita (mukaan lukien punasolupakkauksia, afereesihiutaleita, kryoprekipitaattia jne.), erytropoesiä stimuloivia aineita tai koloniastimuloivaa tekijätukea.*

5. Perustason seerumin kemia (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) on täytettävä kaikki seuraavat:

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1.5 × ULN (potilaat, joilla kokonaisbilirubiini > 1.5 × ULN, sallitaan, jos konjugoitu bilirubiini ≤ ULN);
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN;
• Seerumin kreatiniini ≤ 1.5 × ULN **tai** kreatiniinin puhdistuma (CCr) ≥ 45 mL/min, laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla käyttäen todellista kehonpainoa;

• Seerumin albumiini ≥ 32 g/L.

  6. Perustason veren hyytyvyys (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) on täytettävä kaikki seuraavat:

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1.5 × ULN (≤ 3 × ULN, jos vakaalla antikoagulaatiohoidolla);

• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1.5 × ULN (≤ 3 × ULN, jos vakaalla antikoagulaatiohoidolla).

  7. Perustason virtsan analyysi (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) on täytettävä yksi seuraavista:

• Virtsan proteiini (UPRO) < 2+ testiliuska-arvolla, **tai**

• 24 tunnin virtsan proteiini < 1 g.

  8. Vähintään yksi RECIST v1.1:n mukaan määritelty mitattava leesio kiinteille kasvaimille.

  9. ECOG-toimintakykyaste 0 tai 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta.

  11. Ehkäisy: Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppaneiden miesten on sovittava tehokkaan ehkäisyn käytöstä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset, tai naiset, jotka suunnittelevat tulevansa raskaaksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tutkimushoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisen annoksen jälkeen.
2. Aktiivisen tromboosin, syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ellei sitä ole hoidettu riittävästi ja tutkijan mielestä kliinisesti vakaa.

3. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti tai aivoverenkiertohäiriö, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

   * Kamariarytmia tai muut lääkinnällistä toimenpidettä vaativat hallitsemattomat rytmihäiriöt (esim. antiarytmiahoidot);

   * Vakavat johtumishäiriöt (esim. kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokkaus);

   * Friderician korjattu QT-väli (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Hallitsematon valtimoverenpaine huolimatta optimaalisesta lääkehoidosta (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);

   * Myokardiitin historia;

   * Nykyinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa;

   * Vasemman kammion poiskuljetusfraktio (LVEF) < 50%;

   * New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta;

   * Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epävakaa angina pektoris), sepelvaltimoiden pallolaajennus tai stentin asennus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;

   * Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;

   * Tunnettu aktiivinen kouristushäiriö.

4. Interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi, pneumokonioosi, lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume, säteilykeuhkokuume tai muut rajoittavat keuhkosairaudet, jotka vaativat kortikosteroideja tai muuta hoitoa, tai anamneesi vakavasta keuhkotoiminnan heikentymisestä.
5. Atopia-, astma- tai atooppisen ihottuman historia.
6. Kliinisesti merkittävä pleura-, vatsa- tai perikardiakertymä, joka vaatii toistuvaa dreenointia tai liittyy merkittäviin oireisiin.
7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systemaattista hoitoa (esim. sairautta muokkaavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisiä lääkkeitä) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset korvausannokset kortikosteroideja lisämunuais- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle) ei pidetä systemaattisena hoidona.
8. Allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
9. Tunnettu yliherkkyys tai allergia tutkimuslääkkeisiin tai niiden apuaineisiin.
10. Merkittävien myrkyllisyyksien historia aiemmasta immuunipistoksen estäjähoidosta, joka vaati kyseisen hoidon pysyvän keskeyttämisen.
11. Ratkaisemattomat myrkyllisyydet aiemmista antikasvainhoidoista > aste 1 (perustuen NCI CTCAE:hen), lukuun ottamatta seuraavia: jatkuva asteen 2 kaljuus, hermovaurio, hypomagnesemia tai muut myrkyllisyydet, joiden odotetaan olevan peruuttamattomia, mutta jotka ovat vakaassa tilassa lääkinnällisen hoidon alaisena (esim. korvaushoidolla kontrolloitu kilpirauhasen vajaatoiminta, verenpaine kontrolloitu <160/100 mmHg verenpainelääkkeillä).
12. Epätäydellinen toipuminen aiemmasta leikkauksesta, tai minkä tahansa suuren leikkauksen suorittaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
13. Aktiivinen, hallitsematon verenvuoto tai tunnettu verenvuototaipumus.

14. Suuret ruoansulatuskanavan sairaudet tai tilat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien:

    * Tulehduksellisen suolistosairauden historia;

    * ≥ Asteen 2 ripuli, joka esiintyy 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;

    * Sädeilyenteriitti.

15. Hallitsematon kasvainliittyvä kipu tai oireellinen hyperkalsemia seulonnassa.

16. Tunnettu HIV-infektio, aktiivinen HBV-infektio, HCV-infektio tai aktiivinen tuberkuloosi.

    • Potilaat, jotka ovat HBsAg-positiivisia ja/tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb)-positiivisia, tarvitsevat HBV-DNA-testauksen. Potilaat, joilla HBV-DNA ≤ 2.5 × 10³ kopiota/mL tai ≤ 500 IU/mL tai alle alarajan, voidaan ottaa mukaan. HBsAg-positiivisten potilaiden tulisi saada HBV:ta vastaan suunnattua antiviralista hoitoa koko tutkimushoidon ajan estämään viruksen reaktivaatiota.
    • Potilaat, jotka ovat anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), ja joilla on havaitsematon HBV-viruskuorma, eivät vaadi profylaktista antiviralista hoitoa, mutta heitä on seurattava tarkasti HBV-reaktivaation varalta.
    • Potilaat, joilla on positiivinen HCV-serologia, mutta negatiivinen HCV-RNA tai HCV-RNA alle alarajan, voidaan ottaa mukaan.
    • Potilaat, jotka ovat suorittaneet HCV-hoidon ja joilla on havaitsematon viruskuorma, voidaan ottaa mukaan.
17. Vakava tai hallitsematon infektio, infektio, joka vaatii systemaattista laskimonsisäistä antibioottihoidosta, tai tuntemattoman alkuperän kuume > 38°C 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
18. Mikä tahansa muu maligniteetti, joka on diagnosoitu 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa tai levyepiteelikarsinoomaa, täysin poistettua karsinooma in situ:a, ja radikaalileikkauksella parannettua paikallista eturauhassyöpää tai papillaarista kilpirauhassyöpää.
19. **Kielletyt lääkkeet ja hoidot** (potilaiden ei saa saada mitään seuraavista):

1) IL-2/IL-15-pohjaiset sytokiinihoidot. IL-2/IL-15:n käyttö osana adoptoivua soluhoidossa tai immunomodulaationa immunokompromisoituneilla potilailla on sallittua.

2) Mikä tahansa kemoterapia tai pienimolekyylinen kohdennettu hoito 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ilman viivästyneitä myrkyllisyyksiä, lukuun ottamatta:

• Nitrosourealääkkeiden tai mitomysiini C:n käyttö 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta on kielletty.

  3) Mikä tahansa vasta-ainehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta; 4) Osallistuminen mihin tahansa interventiiviseen kliiniseen kokeeseen, jossa käytetään lääkinnällisiä laitteita tai muita terapeuttisia toimenpiteitä, 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; 5) Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; 6> Elävät rokot tartuntatautien ehkäisemiseksi 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; 7) Immunosuppressiivinen tai systemaattinen kortikosteroidihoidot (> 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta; 8) Perinteiset kiinalaiset lääkkeet, joilla on selkeä antikasvainvaikutus, 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.

  20. Merkittävien myrkyllisyyksien historia aiemmasta paksitakselihoidosta, joka vaati kyseisen hoidon pysyvän keskeyttämisen, tai mikä tahansa tutkimuslääkkeisiin liittyvä vasta-aihe, joka tutkijan mielestä estää tutkimushoidon turvallisen antamisen.

  21. Mikä tahansa sairaus, hoito, laboratorioepänormaali tai päihderiippuvuuden historia, joka tutkijan mielestä saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden, häiritä tietoon perustuvaa suostumusta, vaikuttaa potilaan noudattamiseen tai häiritä tutkimuslääkkeen turvallisuuden arviointia.

  22. Mielenterveyden häiriö, muuttunut mielentila tai päihderiippuvuuden historia, joka saattaa häiritä potilaan kykyä ymmärtää tietoon perustuvan suostumuksen prosessia ja/tai suorittaa vaaditut tutkimusarvioinnit.

  23. Mikä tahansa muu tila, joka tunnetuista tai ennakoitavista olosuhteista johtuen tutkijan harkinnan mukaan tekisi potilaasta kykenemättömän noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia.